已上市中药制剂变更有效期与稳定性考察分析与探讨

黄玮吴承云吴秀清姚强文

（1资阳市食品药品检验检测中心 四川 资阳641300）（2四川省食品药品审查评价及安全监测中心 四川 成都610041）（3四川金辉药业有限公司 四川 资阳641300）

药品有效期管理是质量管理的重要环节之一。现行《药品注册管理办法》规定，已上市药品有效期变更由省级药品监督管理部门审批。在有效期变更审评过程中，制剂质量的稳定性考察是审评一项主要内容。本文对已上市中药制剂变更有效期在稳定性考察研究中出现的问题进行总结分析，为拟申报上市药品有效期变更的制药企业提供参考。

1.有效期的概述

药品的有效期是指药品在规定的贮藏条件下质量能够符合规定要求的期限。ICH Q1A(R2)“新原料药和制剂的稳定性试验指导原则”中给出有效日期(Expiration Date)的术语解释为：有效日期是印刷在药品容器标签上的一个日期，在此日期前，储存于规定条件下的某一批制剂能保持符合其批准的货架期标准要求，在此日期以后该药将一定不能使用[1]。

药品有效期的确定是依据产品的稳定性试验结果，通过设计试验获得制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此作为药品有效期的确定依据。

2.变更有效期的分类和影响因素

国内变更药品的有效期有以下几种情况：（1）延长有效期；（2）缩短有效期；（3）严格贮藏条件；（4）放宽贮藏条件[2]。一般多是延长有效期，多是为有利于临床品种使用、在市场上与同品种比较优势不明显或原有效期太短不能满足市场要求而变更。

主要有六大影响有效期的因素：处方的变更、工艺的变更、物料的变更、质控方法变更、储存条件的改变、包材的关联变更。变更有效期是特指产品在处方、生产工艺、物料、质量标准和直接接触药品的包装材料、贮藏条件等药学方面没有发生任何变化[2]而进行的研究。

3.变更有效期研究应考察的内容

对于已获得上市批准的中药制剂，依据相关法律法规，对拟变更有效期进行持续稳定性考察。主要是从以下4个方面进行研究：

3.1 对稳定性试验是否进行评估

变更申请研究是基于对拟变更药品的了解，清楚产品变更有效期的原因和目的、以全面、系统建立质量风险评估体系。通过对变更前后产品质量稳定性方面的研究，对研究结果进行分析评估来证明变更的必要性、科学性和合理性。

3.2 是否有稳定性研究方案

稳定性试验考察一般以长期试验数据为参考，放置的条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH或者30℃±2℃/60%RH±5%RH；也可按照药品实际储存条件的温度进行试验。考察的时间点一般参照要求第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直至拟变更时间点。为进一步考察产品质量，稳定性考察时间还应延续拟变更时间点后一段时间。

3.3 实验研究样品的选择

应具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。应采用3批中试以上规模样品进行，同时应采用市售包装规格[2]。在申报过程中，注册批试验结果具有一定局限性不能完全代表实际生产规模的产品，企业一般采用现场检查批或商业批，而商业批次为药品实际生产规模，更具有代表性和可靠性。

进行稳定性考察的样品应该是当前生产场地生产的样品。变更场地后稳定性考察应从以下几个方面进行风险评估：（1）产品生产工艺是否一致；（2）关键生产设备是否有变更（设备原理是否发生变更）；（3）关键工序的操作人员是否具备一致性。如果变更前后原辅料来源、处方工艺、关键设备等因素都一致的情况下，将原生产场地和新生产场地各3批样品进行长期稳定性考察对比，如果变化趋势基本一致，各指标数据无显著性变化，说明前后场地的数据可以桥接。有多个生产地址的品种，应该同时提交每个生产场地生产样品的稳定性资料。

3.4 完成研究的统计分析

《药品生产质量管理规范》2010年版第十章质量控制与质量保证第三节持续稳定性考察第233条持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有统计分析汇总表[3]。加速稳定性试验考察结果统计表和长期稳定性试验考察结果统计表，应该涉及在存放过程中容易发生变化且可能影响产品的质量、安全性和有效性的考察项目，包括有性状、鉴别、均匀性、水分、pH值、有关物质、含量测定等。其中色谱鉴别、有关物质、含量测定应有原始的图谱做佐证；尤其是在稳定性考察期间标准方法发生变化时，应分别列出新旧标准方法测得值是否有显著性差异。

对稳定性数据进行统计分析，看药品在拟定的有效期时间内药物的质量有没有发生明显的降解趋势。如果统计分析数据表明该变化曲线95%的置信区间P值＞0.25（无显著性差异），说明批次间变化较小，药品相对稳定；如果变化曲线95%的置信区间P值≤0.25（有显著性差异）说明批次间变化幅度较大，以最短批次时间作为该产品的有效期[2]。

4.对变更有效期稳定性考察实验中存在问题进行探讨

统计2011年至2017年我省申报变更中药有效期的企业，主要存在以下问题：

4.1 证明性文件不足

申报品种所获得的所有药品批准证明文件，如药品最初批准上市文件、再注册批件、历次补充申请批件、药品标准颁布件、药品标准修订批件等。有些批件已经过期没有提供在有效时间内的证明文件，证明文件上的药品名称或规格等各项内容与申报品种不一致等，是不能作为变更样品有效的证据。

4.2 质量标准过低

有些中药成方制剂标准延用至今没有进行过标准提高，执行标准仅有性状、装量差异（重量差异）和微生物限度，有的甚至仅有性状、微生物限度两个检查项。没有对执行标准做提高标准研究，检查项目过少，没有薄层色谱和含量测定等关键项目，不能全面反映产品质量变化趋势，这种稳定性研究是缺少研究意义。

4.3 考察项目不全

《中国药典》2015年四部通则[4]“9001原料药与药物制剂稳定性试验”指导原则中有稳定性重点考察项目参考表，根据剂型及品种的特点制订重点考察项目（应视样品组分的性质、剂型、给药途径等因素确定影响稳定性的项目）进行考察。在0月、加速6月、长期6月、拟变更有效期点必须全检考察项目，才能有效控制稳定性试验的数据。

4.4 药学研究资料不齐

《药品生产质量管理规范》2010年版第十章质量控制与质量保证第三节持续稳定性考察第231条，持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并以确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。

按照申报资料的要求提供药学研究资料应包括该产品此次变更效期所做的所有药学研究资料。药学资料的完整，包括长期和加速试验变化的汇总分析，需要提供0月和拟变更有效期点及准备延长时间点的全检报告。中间涉及图谱的真实性和完整性，检查项目的可控性。还有多种规格或多种包材变更效期，需要提供各个规格或不同包材的长期和加速试验考察来验证药品质量无显著性影响。在资料中容易出现薄层色谱图、液相色谱图有一图多用，或样品图谱用对照品图谱代替情况。含量测定中对照品溶液的配制，称样量过少，精度达不到仪器称量要求；未进行系统适应性实验并且使用单对照进行峰面积测算。计算方法有误，没有供试品称样量且未代入公式计算。分析方法未进行方法学验证[12]，原始记录方法与时间不匹配，考察方法与实际使用方法不同等问题。

5.对出现的问题探讨

5.1 应加强企业对产品的主体责任制，进一步提升企业对其产品主体责任意识，提高数据的可靠性。企业对所生产药品的原辅料、生产工艺、质量情况最为熟悉，所生产药品的质量稳定性、贮存运输条件都有详尽的数据支持，结合当前药品上市许可持有人制度的实施，使80%的企业转变观念增强主动意识，自主对品种负责。

5.2 通过评估，对于低风险品种采用备案制，以追踪、抽查等模式将企业风险控制在合理范围内；监管部门重点对高风险品种和重大变更事项品种以飞检、重点监管等模式进行安全监控。

5.3 鼓励药品上市许可持有人或企业进行其产品的持续长期稳定性或留样观察试验，充分了解其稳定性属性，完善其药品数据用以指导企业对样品贮存条件的处理并制定合理的效期范围。

5.4 中药制剂目前是参照化药制剂稳定性试验指导原则或中药天然药物稳定性试验指导原则，试验测试指标几乎是质量标准的检测项目，而易变化指标主要是制剂通则指标，如水分、溶散时限等，未充分反映上市中药制剂的特点。应逐步将除中药注射剂外的中药制剂变更有效期改为备案管理，在年度报告中提交稳定性试验数据，并在企业网站和监管机构网站公开。中药注射剂宜以补充申请提交稳定性试验数据。

5.5 规范药品贮藏运输条件，根据内包材的材质要求，对易受运输条件影响的药品，规定其运输条件。减少温度湿度光照等在流通过程中对药品质量造成影响。

5.6 按照《药品生产质量管理规范》要求，针对样品所涉及人员、设备、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证等方面做到各项目都具追溯性，确保药品在效期内的数据的真实、完整。

通过对变更有效期在稳定性考察出现问题的全面分析，为拟申报上市药品有效期变更的制药企业提供参考，更全面地评估中药制剂的安全性、有效性和质量可控性。

【参考文献】

[1]人用药品注册技术要求国际协调会.ICH三方协调指导原则.[S].2002.

[2]国家食品药品监督管理局.国食药监注[2011]472号《关于印发已上市中药变更研究技术指导原则（一）的通知》[S].2011.

[3]卫生部.卫生部令第79号药品生产质量管理规范[S].2010.

[4]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].四部.北京:化学工业出版社,2015:附录354-356.

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[11]陈海峰.药物建立有效期的考虑要点.中国新药杂志[J].2009.18(19):1831-1833.

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