多程伽玛刀治疗脑转移瘤相关脑损伤临床分析

王世秀 邓军吉 冯坤 刘瑞文

(潍坊市中医院放疗科，山东 潍坊 261041)

放疗是目前治疗肿瘤的主要手段之一，其在损伤肿瘤细胞的同时还不可避免损伤照射范围内的正常组织，从而引起相应的放射性损伤，其中以神经系统损伤最为常见，并且发生率随着患者生存时间的延长而增加，从而严重影响患者生活质量。据文献[1]报道，放射性脑病大多发生在放疗后3个月甚至更长时间后，发生率约为3%～24%，现将我科2012年1月至2015年12月诊治的4例放射性脑损伤病例报道如下。

1 临床资料

患者1，男，52岁，因“右肺癌脑转移”入院，右肺穿刺病理：中低分化腺癌，给予全脑放疗(4 000 cGy/20次)后脑转移瘤局部加量放疗(2 000 cGy/10次)，复查颅脑磁共振成像(MRI)行疗效评价示完全缓解，之后定期行多周期化疗。8个月后因“恶心”入院，行颅脑MRI提示右侧颞叶新发转移瘤，遂给予右侧颞叶转移瘤伽马刀治疗(周边剂量3 600 cGy/8次，50%等剂量线包绕病灶)。放疗结束后4个月复查颅脑MRI提示右侧颞叶进展，遂再次给予该转移瘤伽马刀治疗(周边剂量3 500 cGy/10次，50%等剂量线包绕病灶)。3个月后复查颅脑MRI提示右侧颞叶转移瘤较前明显增大，压迫中线，水肿带明显，遂转入神经外科行手术切除，术后病理：送检组织见多灶性坏死区，部分血管淀粉样变性，少许炎症细胞浸润，未见明显肿瘤细胞。术后4个月复查颅脑强化MRI可见环形糟糠样强化，范围较前增大，中线压迫较手术前有所缓解，遂后行颅脑波谱分析提示右侧颞枕叶坏死性病变。

患者2，男，因“发现左肺及颅脑占位”入院，左肺穿刺病理：腺癌，给予脑转移瘤伽玛刀治疗(周边剂量2 400 cGy/8次，50%等剂量线包绕病灶)后于当地医院行全脑放疗(4 000 cGy/20次)，后定期行多周期化疗，定期复查颅脑MRI疗效评价示稳定。放疗后8个月复查颅脑MRI提示颅脑病灶进展，于外院再次行伽玛刀治疗2 800 cGy/7次，6个月后复查颅脑MRI提示右侧颞叶肿瘤较前增大，水肿带明显，遂行手术切除，术后病理：星形细胞瘤Ⅱ级。

患者3，女，因“胸闷、憋气”入院行胸部CT检查提示右侧大量胸腔积液，右肺占位性病变，胸水查见腺癌细胞，遂行多周期化疗，患者1 a后行颅脑MRI检查提示左侧额叶可见大小约1.1 cm×1.0 cm均匀强化灶，周围可见环形水肿带，考虑转移，于我院行左侧额叶转移瘤伽玛刀治疗(周边剂量3 800 cGy/10次，50%等剂量线包绕病灶)，5个月后复查疗效评价示部分缓解。但伽玛刀治疗后10个月后复查颅脑MRI提示左侧额叶病变较前增大，右侧颞叶新发转移瘤，再次行左侧额叶病伽玛刀治疗(周边剂量3 000 cGy/10次，50%等剂量线包绕病灶)，右侧颞叶病灶伽玛刀治疗(周边剂量4 000 cGy/10次，50%等剂量线包绕病灶)，4个月后复查颅脑MRI可见右侧颞叶病灶消失，左侧额叶环形强化灶，周围伴有大片水肿带，左侧额叶病灶再次行伽玛刀治疗(周边剂量3 000 cGy/10次，50%等剂量线包绕病灶)，8个月后复查颅脑MRI提升左侧额叶环形强化灶较前增大，周围伴有大片水肿带，右侧颞叶未发现明显强化灶，考虑左侧额叶环形强化灶为坏死病灶，给予脱水降颅内压及激素等内科保守治疗。

患者4，女，因“进行性吞咽困难”发现食管下段癌，并行食管癌根治术，术后病理(食管)中分化腺癌，遂后行多周期化疗，患者于术后2 a余发现小脑转移瘤，于外院行2次伽玛刀治疗，2次周边剂量分别为9 000、8 000 Gy，50%等剂量线包绕病灶，2次治疗时间间隔1周，遂再次给予化疗。伽玛刀治疗结束后4个月复查颅脑MRI提示小脑转移瘤较前进展，遂于我科行小脑转移瘤放疗(周边剂量3 000 cGy/10次，50%等剂量线包绕病灶)，8个月后患者出现头晕症状，复查颅脑MRI提示小脑再次进展，遂给予小脑转移瘤放疗(周边剂量2 000 cGy/10次，50%等剂量线包绕病灶)，半个月后患者头晕，恶心进行性加重，遂行手术切除，术后病理:转移性腺癌。

2 讨论

在颅脑肿瘤放疗中多数患者颅脑损伤在急性期及早期迟发反应期经脱水、激素等治疗是可逆的，未观察到脑组织坏死及晚期放射性反应。但晚期迟发性反应期是不可逆的，一旦发生将严重影响患者的生活质量及预后。

目前关于放射性脑损伤机制主要有2种假说：血管假说和胶质细胞假说。血管假说认为白质坏死是因放疗造成血管晚期迟发性损伤从而导致缺血所致。胶质细胞假说则认为少枝胶质细胞是主要的参与细胞，而其他细胞如星形细胞和小胶质细胞也可能参与促进放射性坏死，有研究[2]发现大鼠半脑照射后出现星形胶质细胞和小胶质细胞的增生及少突胶质细胞的减少，放射性脑病的病理改变中可见胶质增生。在放射性脑坏死中有巨细胞、白介素-6和肿瘤坏死因子-α的参与进一步促进炎性反应，而炎性反应和炎症相关的细胞因子可进一步促进放射性脑坏死，这也是放射性脑坏死不断进展，甚至手术切除后仍可持续的原因[3]。

Kumar等[4]描述了放射性坏死的MRI特征表现：放疗前非强化病灶在放疗后转变为强化病灶；远离原发灶出现新病灶，且仍在放疗区域内；脑室旁白质强化或非强化病变；新强化灶呈瑞士奶酪样或肥皂泡样表现，多为坏死性表现。放射性脑损伤的MRI表现主要与其病理改变，包括脑组织水肿、脱髓鞘及脑损伤有关，病理为反应性白质水肿表现为T1WI低信号，T2WI高信号区。注射对比剂后脑水肿及脱髓鞘区无强化，而脑损伤由于周围反应性胶质增生和新生肉芽组织丰富，且血脑屏障受到不同程度破坏可使坏死周围出现强化，强化方式多数为不规则，呈结节状、花环状强化；也可出现周边均匀轻度到中度强化。MRI平扫及增强不能有效鉴别颅脑肿瘤复发与放射性脑损伤，因两者均可表现为逐渐增大的强化灶，出现水肿及占位效应，以及局部坏死、囊变。本文所述病例均在原发灶的基础上出现进行性增大，且强化方式由原来的均匀强化转变为均匀的薄层环形强化或结节状强化，并伴有大片水肿带，与肿瘤复发不易鉴别。

颅内肿瘤患者放疗后存在继发肿瘤风险，放射导致的继发性肿瘤主要类型有脑膜瘤、高分化胶质瘤和肉瘤，发生胶质瘤及脑膜瘤的平均时间分别为9、17 a[5]，继发性肿瘤可发生在照射野内，也可发生于照射野外。在本组资料中病例2术后病理结果为高分化胶质细胞瘤，不是照射野内或照射野外的新发病灶，而是脑转移瘤放、化疗后复发经再次放疗后转变而成，且颅脑MRI特点为中心无强化，边缘均匀的中度环形强化，结合放疗后出现的时间考虑为放射性脑损伤导致胶质细胞增生出现的病理改变。

有学者认为，头颈部肿瘤放疗剂量不应超过6 000 cGy，连续照射不应超过6周，多程放疗是引起放射性脑坏死的重要因素，本文4例患者均有多程放疗史，1例无病理证实，1例病理证实仍为转移性腺癌，但结合颅脑MRI表现与Kumar等[4]所述MRI表现相符，可以认为，除个体差异外，大剂量多程放疗是造成放射性脑坏死的一个重要因素，郭艺航等[6]认为生物效应剂量、是否联合全脑放疗、治疗分割次数是放射性脑坏死的影响因素,生物效应剂量是放射性脑坏死的最佳预测因子,生物效应剂量>7 410 cGy为放射性脑坏死剂量阈值。因此，在实施头部肿瘤放疗时应考虑照射时间、剂量、分割和累及放射效应，尽量避免放射性脑病的发生，一旦发生，若经甘露醇脱水降颅内压、肾上腺皮质激素减轻脑水肿、改善微循环等内科保守治疗无效均需手术治疗，甚至手术切除后仍需间断应用脱水药，本文病例1即如此，右侧颞叶病灶进行性增大，伴有大片水肿带，压迫中线，经内科保守治疗无效后行外科手术切除，切除后仍有大片水肿带，需间断应用脱水药及地塞米松，且患者伴有头晕、嗜睡、反应迟钝、记忆力减退等症状，严重影响患者生活质量。

从本文所述4例患者颅脑MRI特点可见，颅脑MRI平扫及强化并不能有效鉴别放射性损伤及肿瘤复发，本文病例4的MRI特点为经多程伽玛刀治疗后的类圆形不均匀强化，与Kumar等[4]描述的放射性脑损伤强化方式相符，但经手术切除后术后病理为转移性腺癌，遂考虑肿瘤复发。目前在鉴别肿瘤复发及放射性损伤的影像学技术上包括普通计算机断层成像(CT)及MRI、MR波谱、MR灌注、单光子发射计算机断层成像和正电子发射计算机断层显像、CT灌注。以上影像技术各有其优势但也均有其局限性，最终确诊仍依赖于病理检查，但由于脑组织取活检较困难，尤其临近重要组织时风险性加大，因此，多数学者认为除非必须行手术切除者行病理检查，其余患者是不必要的，因此，要鉴别放射性损伤及肿瘤复发除了需依赖影像技术外，还需依赖临床医生的经验。

综上所述，放射性脑损伤的预防重于治疗，在从制定治疗方案及实施治疗方案开始就预防放射性脑损伤的发生，一旦出现，应完善相关检查区分肿瘤复发与放射性脑损伤，因2种情况治疗方案截然不同，尽早明确病情，当出现药物难以控制的顽固性脑水肿和液化坏死，及占位效应明显时，就应当积极进行手术治疗。

参考文献：

[1] 蒋群群,唐荣华.放射治疗所致神经系统损伤[J].神经损伤与功能重建，2014，9(6)：522-525.

[2] 田野,包仕尧，刘春风，等.大鼠海马内神经胶质细胞放射反应性的研究[J].中华放射肿瘤学杂志，2001，10(4)：255-257.

[3] FINK J, BORN D, CHAMBERLAIN MC.Radiation necrosis: relevance with respect to treatment of primary and secondary brain tumors[J]. Curr Neurol Neurosci Rep，2012，12(3):276-285.

[4] KUMAR AJ, LEEDS NE, FULLER GN,et al. Malignant gliomas: MR imaging spectrum of radiation therapy- and chemotherapy-induced necrosis of the brain after treatment[J].Radiology,2000,217(2):377-384.

[5] MüLLER HL, GEBHARDT U, WARMUTH-METZ M,et al. Meningioma as second malignant neoplasm after oncological treatment during childhood[J].Strahlenther Onkol,2012,188(5):438-441.

[6] 郭艺航，庄洪卿，袁智勇，等.射波刀治疗后放射性脑坏死影响因素及其预测因子研究[J]. 中华反射肿瘤学杂志，2015，24(3)：295-299.