质子泵抑制剂潜在用药风险的研究进展

陈 辰，史天陆，吴文信，陈世明

(中国科学技术大学附属第一医院药剂科，安徽 合肥 230001)

质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)是一类作用于H+-K+-ATP酶的抑酸药，用于治疗消化道溃疡、消化道出血、胃食管反流病及与抗菌药物联合根除幽门螺杆菌感染等酸相关性疾病[1]。目前，常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑及艾普拉唑。PPI因疗效确切在临床上得到了广泛应用，同时也潜在一些用药风险(如感染、骨折及营养缺乏等)[2]。现对PPI使用中潜在的风险进行综述。

1 PPI与肠道感染

胃酸可以杀灭食物中的病原微生物，PPI抑制胃酸分泌，使胃内pH升高，导致食物中的细菌不能被胃酸杀死，增加了肠道感染的风险。有文献报道，长期使用PPI可导致肠道菌群失调，导致肠道细菌感染和炎症性疾病发生的风险，其中以艰难梭菌感染(clostridium difcile infection，CDI)最为常见，艰难梭菌一直是引起医源性腹泻的主要病原体[3]。国外一项基于23个研究的荟萃分析结果显示，使用PPI患者的CDI发生率较未用PPI者显著升高65%(OR=1.69，95%CI=1.40～1.97，P<0.01)[4]。国内一项关于PPI使用与CDI风险相关性的研究结果显示，使用PPI患者的CDI发生风险是未用PPI者的2倍(OR=1.99，95%CI=1.72～2.31，P<0.01，I2=87%)[5]。可见，PPI的使用可能会增加CDI发生风险，提示医师在使用PPI时应多关注其可能致CDI的风险性。

2 PPI与呼吸道感染

近年来研究结果显示，PPI的应用可增加社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)或医院获得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)的患病风险。国外一项基于23个随机对照试验及8个观察性研究的荟萃分析结果显示，PPI的使用可增加肺炎发生的总体风险(OR=1.27，95%CI=1.11～1.46，I2=90.5%)[6]。另一项基于26个研究包含226 769例患者的荟萃分析结果显示，PPI的应用使CAP患病风险增加了1.5倍(OR=1.49，95%CI=1.16～1.92，I2=99.2%)，在用药后的前30 d CAP患病风险更高(OR=2.10，95%CI=1.39～3.16)，且PPI的治疗增加了患者的住院费用(OR=1.61，95%CI=1.12～2.31)[7]。Hermos等[8]对71 985例应用PPI的老兵的研究结果显示，早期和大剂量应用PPI者的CAP患病风险明显增加。Herzig等[9]对1 676例患者的队列研究结果显示，PPI的短期应用与HAP存在着较大关系，PPI的使用增加了HAP的患病风险(OR=2.7，95%CI=1.4～5.4)。尽管多数研究结果支持PPI应用会增加CAP、HAP的患病风险，但也有研究得出不一致的结果。Filion等[10]基于队列研究的荟萃分析结果显示，PPI的应用与CAP、HAP的患病风险之间无关联性(aOR=1.05，95%CI=0.89～1.25)。另有研究结果显示，PPI的使用与呼吸道感染风险(包括肺炎)之间不存在相关性[11]。研究结论不一致可能是由于多种混杂因素(如患者年龄、性别、营养状况、基础疾病及辅助用药等)造成的[12]，研究者尚难准确判断患者肺炎是由于PPI的应用还是混杂因素所致。因此，仍需大样本、多中心和多因素对照的病例分析研究进一步 论证。

3 PPI与痴呆

痴呆是因脑部伤害或疾病导致的渐进性认知功能退化，临床最常见的为阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease，AD)。根据《世界阿尔茨海默症2015年报告》，随着人口老龄化程度加快，到2050年，全球AD患者将达到约1.3亿例。痴呆不但严重影响了患者的生活质量，而且造成了全球巨大的经济负担，因此，发现痴呆的影响因素并提早预防尤为重要。一项纳入3 327例老年患者的队列研究结果显示，应用PPI的患者痴呆的发生风险较未应用者明显增加(HR=1.38，95%CI=1.04～1.83，P<0.05)，且AD的发病风险也显著增加(HR=1.44，95%CI=1.01～2.06，P<0.05)[13]。一项基于研究分析了PPI的使用与痴呆之间的关系，基于4个欧洲观察性研究，其中3个研究结果证实痴呆与PPI的使用之间呈正相关，PPI的应用会使痴呆的发生风险增加约1.4倍(95%CI=1.36～1.52，P<0.01)[14]。最近一项前瞻性队列研究结果显示，PPI的使用可增加痴呆的发生风险(aHR=1.22，95%CI=1.05～1.42)[15]。另一项纳入3 679例患者的队列研究结果也显示，PPI的使用可增加AD的患病风险(HR=1.44，95%CI=1.36～1.52，P<0.01)[16]。PPI增加痴呆发生风险的机制可能与其可导致β淀粉样蛋白(Aβ)沉积有关。Fallahzadeh等[17]研究结果显示，PPI可能通过影响小胶质细胞溶酶体内pH而减少纤维Aβ降解，导致Aβ沉积增加。但德国的一项研究得出了相反的结论，PPI的使用可降低痴呆的发生风险(HR=0.93，95%CI=0.90～0.97)[18]。近期也有文献报道，长期使用PPI或更高剂量的PPI不会增加痴呆的发生风险，研究之间的差异可能与多重测试和残留混淆有关，目前还没有足够的证据表明PPI与痴呆之间存在因果关系[19]。

4 PPI与骨质疏松症、骨折

PPI的应用升高了肠道的pH，使钙无法从食物中游离出来，影响了钙离子的吸收，继而刺激甲状旁腺素释放，促进破骨细胞介导的骨质吸收，导致骨质疏松症。2010年5月，美国食品药品监督管理局发布警告，PPI的应用可能增加髋骨、腕骨和脊骨骨折的风险。我国一项关于PPI与骨折风险的研究结果显示，PPI长期使用可增加髋骨、腕骨和脊骨骨折的危险性，且长疗程、高剂量使用PPI有更高的骨折风险[20]。台湾一项纳入10 596例患者的回顾性队列研究结果显示，脑卒中患者使用PPI可增加骨质疏松症、髋部骨折或椎体骨折的发生风险(aHR=1.28，P<0.001)[21]。Paik等[22]纳入55 545例女性参与者的前瞻性研究结果显示，PPI的使用增加了椎体骨折的风险，且随着疗程增加，椎体骨折风险也增加。但有研究结果显示，PPI短期使用会增加髋骨骨折的风险(aHR=1.23，95%CI=1.10～1.37)，长期使用并没有发现两者有关联[23]。近期美国一项纳入4 438例参与者(年龄>65岁)的回顾性队列研究结果显示，老年人群中PPI的使用与骨折风险之间无相关性[24]。目前多数研究结果支持PPI的使用与骨折的发生之间存在相关性，可能与研究对象多为老年患者，该群体可能存在其他导致骨质疏松症的因素(如年龄)有关[25]。因此，需进行一些剔除其他危险因素的研究来证实PPI与骨折风险的相关性。

5 PPI与营养缺乏

5.1 PPI与维生素B12缺乏

食物中维生素B12的吸收需要正常的胃酸环境，胃酸和胃蛋白酶使食物中的维生素B12解离释放出来，最后在内因子的协助下在回肠被吸收。研究结果显示，应用PPI导致胃酸减少，使维生素B12无法与食物分离，影响了维生素B12的吸收[26]。维生素B12缺乏可引起巨幼红细胞性贫血、认知障碍和痴呆等不良反应[27]。一项病例对照研究结果显示，使用PPI>2年的患者，其维生素B12缺乏的风险增加[28]。但一项横断面研究结果显示，长期使用PPI的患者维生素B12缺乏的风险未增加[29]。最近的一项研究结果也显示，使用PPI 12个月并没有导致患者出现临床显著的维生素B12缺乏症状[30]。造成以上结论不一致的原因可能是，PPI导致胃酸水平降低只是影响了食物中与蛋白结合的维生素B12的吸收，不会影响到未与蛋白结合的维生素B12的吸收。

5.2 PPI与低镁血症

低镁血症可导致严重的并发症(如神志不清、心律失常、手足抽搐甚至癫痫发作等)。Park等[31]纳入115 455例患者的荟萃分析结果显示，使用PPI的患者发生低镁血症的风险显著高于未使用PPI者(OR=1.775，95%CI=1.077～2.924)。近期一项对于血液透析患者使用PPI与死亡风险关系的研究结果显示，血液透析患者使用PPI会显著增加低镁血症的发生风险(OR=2.70，95%CI=1.38～5.27，P<0.01)，且会升高心血管死亡率及全因死亡率[32]。Lazzerini等[33]的回顾性研究结果显示，对于使用PPI的心律失常患者，PPI可能通过降低血清镁离子水平，增加尖端扭转型心律失常的发生风险。建议医师在用药前先评估患者是否合并其他疾病或状态，尤其是心律失常或血液透析等，且在用药期间密切监测患者血清镁离子水平。

5.3 PPI与铁缺乏

正常的胃酸环境可促进铁离子从食物中分离，并促使高铁离子还原为亚铁形式，促进铁离子在小肠的吸收。长期使用PPI可影响铁的吸收，导致体内铁缺乏，严重者可引起缺铁性贫血[34]。国外一项队列研究结果显示，与对照组比较，长期应用PPI(>1年)患者的平均血红蛋白和血细胞比容水平显著降低(P<0.01)，调整混杂因素后PPI组患者的优势比为5.03(95%CI=1.71～14.78，P<0.01)，结论为长期应用PPI可导致缺铁性贫血的发生[35]。有病例报道，1例52岁男性患者，服用奥美拉唑25年，后患有缺铁性贫血，对该患者进行检查，未发现可能导致缺铁的其他原因，提示缺铁性贫血可能与长期服用PPI有关[36]。但近期一项前瞻性研究结果显示，服用PPI 12个月未导致血清铁离子的显著缺乏[30]。

6 小结

由此可见，PPI的潜在用药风险较多，长疗程、大剂量和老年患者使用时尤为明显[37]。但一些用药风险(如AD、维生素B12缺乏等)尚存在争议，可能是由于多数研究为回顾性病例对照、样本量较小及混杂因素较多等，因此，需要多中心、大样本的前瞻性研究进一步论证。近年来，PPI的不合理应用广泛存在，可能是导致其用药风险增加的主要原因。全世界每年应用PPI所消耗的费用约70亿英镑，其中不符合临床应用指征的费用高达70%[38]。在我国，PPI的用药频度从2004年的24.2万增至2013年的251万，增长了10.4倍，其中增长最快的是注射用PPI(15.7倍)[39]。Skalli等[40]对一家医院3年处方的调查结果显示，701张PPI处方涉及的问题包括无指征用药(占24.4%)、药物间存在相互作用(占22.4%)及给药途径不当(张19.8%)等。李春彦等[41]对3 005例住院患者PPI的应用进行调查，发现预防性用药所占比例为77.67%，其中43.19%为无指征用药。建议医师在用药前，应明确用药指征，评估患者的基础状况，优化给药方案，在不影响疗效的前提下，尽可能选择小剂量、短疗程；如病情需要长期治疗，应加强用药期间的监测，尤其是长疗程患者、老年患者及高危患者(如心律失常、肝硬化等)。同时，医院应加强PPI的专项管理，定期对PPI处方的合理性进行点评，有条件的医院最好能做到临床药师前置处方审核，使PPI的临床应用更合理。