维生素D与小儿喘息性疾病

宋 航，陈 雷，张云峰，田 昕

(吉林大学第二医院 儿科，吉林 长春130041)

维生素D(Vitamin D)是人体生长发育所必需的一种脂溶性维生素，近年来因其在影响肺部发育及免疫调节方面的重要作用而越来越引起人们的重视。喘息性疾病作为儿童常见的呼吸系统疾病，其发病率呈现逐年上升趋势。研究显示，维生素D可通过多方面作用影响小儿喘息性疾病的发病及严重程度，多项研究提示补充维生素D可使喘息患儿获益。本文对维生素D与小儿喘息性疾病相关性作一综述。

1 维生素D概述

人体所需维生素D主要来源于皮肤经紫外线照射合成以及从饮食、补充剂中获取，并先后转运至肝脏、肾脏，生成活性形式的1,25-二羟维生素D3 [1,25(OH)2D3]。活性维生素D主要通过与维生素D受体(VDR)结合发挥其生物学作用。VDR与1α-羟化酶表达于多种免疫细胞如树突状细胞、巨噬细胞、T 淋巴细胞，以及气道上皮细胞、气道平滑肌细胞等。活性维生素 D 的局部生成和作用使其能够广泛参与肺部的免疫调节。

维生素D缺乏是在全球范围内不容忽视的健康问题，特别是婴幼儿、育龄期妇女以及老年人群。目前对于维生素D缺乏的标准，学界尚未能有统一的定义。且目前标准仅适用于维生素D调节骨稳态的生理作用，对于维生素D发挥其他生理作用所需最佳浓度尚需要进一步研究[1]。

2 维生素D缺乏与小儿喘息性疾病

2.1小儿喘息性疾病表型

《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》将小于6岁儿童的喘息表型按照病程演变趋势分为早期一过性喘息、早期起病的持续喘息(3岁前起病)、迟发性喘息/哮喘。其中早期一过性喘息多与肺部发育不成熟有关，3岁前起病的早期持续性喘息多与急性呼吸道病毒感染相关，而迟发性喘息多与过敏因素相关。

2.2维生素D缺乏与小儿喘息性疾病发病

2.2.1维生素D与小儿肺部发育 除调节肺部免疫功能，维生素D还可促进肺部发育。研究显示维生素D参与胎儿肺部发育、肺功能成熟及肺泡表面活性物质合成，故维生素D缺乏可能导致肺功能及结构的改变[2]。目前报道的含有维生素D反应元件的基因超过3000个，其中多数参与肺部发育[3]。Çetinkaya等[4]研究发现，在<32周的早产儿中，存在支气管肺发育不良者其血清维生素D水平均严重不足，且明显低于其他未合并支气管肺发育不良的早产儿，提示维生素D缺乏可能是导致早产儿支气管肺发育不良的重要原因之一，而肺部发育不良是炎症及喘息发生的病理生理学基础。

2.2.2母孕期维生素D水平与子代喘息发病 母孕期维生素D水平与子代喘息发病的关系目前尚无统一结论。Christensen等[5]发现，孕期高维生素D摄入(2000IU/d)对子代反复呼吸道感染具有明确的保护作用，孕期补充维生素D可以减少子代喘息的发病。Maslova等[6]针对丹麦地区44 825对母婴进行研究，发现母孕期摄入维生素D水平与子代18个月之前喘息发生无相关性，而可能与子代7岁时哮喘发病减少有关。这些不一致的结论提示人体维生素D水平受多种理化因素的调控，研究对象的人种、年龄及检测手段、时机等均可影响实验结果，未来需要更精密的分层分析来探究母孕期维生素D水平与子代喘息的关联。

2.2.3维生素D缺乏与小儿喘息发病

国内外学者为探究维生素D缺乏与小儿喘息发病相关性进行了大量研究，但结论不尽一致，甚至有相互矛盾的结论。Uysalol等[7]对大量反复喘息的婴幼儿进行研究，指出其中反复喘息组血清1,25(OH)2D3水平明显降低，且与血清IgE水平呈负相关。Ehlayel等[8]的研究也发现了这种相关性，提示维生素D不足可能通过影响过敏机制参与喘息的发病。

Dogru等[9]的研究表明喘息儿童血清1,25(OH)2D3水平相比对照组明显降低，但对比维生素D缺乏组及非缺乏组的血清IgE水平则没有显著统计学差异。一项纳入3815例儿童的研究发现维生素D水平与气道阻力呈现正相关性[10]。而Nwaru等[11]研究发现1岁和2岁儿童维生素D摄入量增加会增加哮喘的风险，这一结论的得出可能与生活方式、饮食习惯等混杂因素影响有关，需要进一步纵向研究。这些不一致的结论均提示了维生素D通过多因素调控影响小儿喘息性疾病的发病，且对哮喘发病的风险评估具有年龄依赖性，具体机制仍需进一步探索。

2.3维生素D缺乏与喘息严重程度

对于反复喘息的儿童，维生素D缺乏与疾病严重程度相关，主要体现在更频繁的急性发作、急诊及住院次数、肺功能减低以及糖皮质激素用量增多。有研究提出低水平维生素D与急性呼吸道感染增加相关，这也是引起喘息急性发作的重要原因[12]。

El-Asheer等[13]进行2岁以下喘息儿童的病例对照研究发现，喘息组患儿血清维生素D水平减低，且与血清IgE水平、喘息急性发作及住院次数呈负相关。国内一项纳入130例哮喘患儿的病例对照研究发现，血清维生素D水平降低与喘息严重程度的增加及哮喘控制不良有关[14]。

2.4维生素D对小儿喘息性疾病的临床干预

随着维生素D对肺部免疫调节作用研究的不断深入，人们逐渐认识到维生素D有望成为治疗小儿喘息性疾病的新选择。国内一项动物实验发现，经维生素D干预的哮喘小鼠气道壁厚度增加程度及肺组织中HMGB1、TLR4和NF-κB的mRNA表达量均较未干预组明显降低，提示适量1,25(OH)2D3可能通过对HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路的调控作用阻止哮喘的进展[15]。

一些临床实验也发现补充维生素D对小儿喘息性疾病治疗有益。周文芳等[16]发现，相比于常规治疗的哮喘患儿，加用维生素D滴剂辅助治疗的哮喘患儿在FEV1、FEV1/FVC、PEF等肺功能指标上的改善程度更高，提示维生素D在哮喘辅助治疗中有显著效果。国外一项研究发现小剂量(800IU/d)、短期(2个月)应用维生素D可以改善6岁以上儿童的哮喘控制水平[17]。在前期的临床试验中，维生素D中毒发生的概率较低(0.3%)，提示维生素D在临床应用中的安全性较高[18]，可能成为辅助治疗儿童喘息性疾病的新手段。

3 展望

小儿维生素D缺乏与喘息性疾病发病率逐年增高是世界问题。维生素D可通过多种复杂的免疫调节机制影响小儿喘息性疾病发病及严重程度，补充维生素D有望成为临床治疗小儿喘息性疾病的新选择。未来的研究应着重如下方面：寻找与维生素D和小儿喘息性疾病相关的确切血清学标志物；探究维生素D发挥肺部免疫调节作用的最佳血清学水平；寻求更适宜的检测方法、时机，更好地控制实验中的混杂因素。以上目标的实现，需要设计更严谨、样本量更大的前瞻性研究，以探究维生素D与小儿喘息性疾病之间的关联，为小儿喘息性疾病的治疗提供新的思路。