注射用单磷酸阿糖腺苷在儿科临床应用现状分析评价

史迎新 米日尼沙·阿木提 靳露 李治纲

（新疆喀什地区第二人民医院药学部 新疆 喀什 844000）

阿糖腺苷是一种天然的抗病毒药物，单磷酸阿糖腺苷是阿糖腺苷的单磷酸化合物，是人工合成的嘌呤核苷类化合物[2]。近年来，注射用单磷酸阿糖腺苷被广泛的应用于国内很多医疗机构的儿科呼吸道感染、手足口病、胃肠炎、疱疹性咽峡炎等儿科疾患，超适应症用药的问题比较突出。现就临床应用单磷酸阿糖腺苷临床应用合理性进行分析评价。

阿糖腺苷最初应用于临床是作为一种抗肿瘤药物，1978年阿糖腺苷作为抗病毒药物应用于对慢性乙型肝炎患者的治疗[1]。单磷酸腺苷的药品说明书中规定该药的适应症为：“疱疹病毒所致的口炎、皮炎、脑炎以及巨细胞病毒感染。”该药能一过性的降低乙肝病毒的血清水平，据相关文献报道，单磷酸阿糖腺苷用于乙肝治疗，用药时间超过一个月，神经毒性反应比较大。相较于单磷酸阿糖腺苷国内在儿科的广泛使用， 此药在国外的使用寥寥，2009年，美国国家药典委员会已禁用单磷酸阿糖腺苷注射剂，理由为该药的毒性较大[5]。美国目前仅有阿糖腺苷的眼用剂型而且仅限于两岁以上的儿童使用，批准的适应症：“为单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型所致的复发性上皮角膜炎和急性结膜炎”。

多家医疗机构儿科使用单磷酸阿糖腺苷的使用情况分析数据显示[3-6]，阿糖腺苷在相关医疗机构儿科被广泛的用于疱疹性龈口炎、疱疹性脑炎、水痘、传染性单核细胞增多症、幼儿急疹、急性呼吸道病毒感染性疾病、小儿病毒性急性胃肠炎等DNA病毒性感染性疾病以及手足口病疱疹性咽峡炎、流行性感冒、普通感冒、流行性腮腺炎、麻疹、小儿病毒性急性胃肠炎等RNA病毒感染性疾病。

由于病毒是一种非细胞型微生物，病毒的复制过程是在宿主活细胞内完成的，必须依靠宿主细胞提供能量和营养物质等进行代谢。每一种病毒仅有一种核酸(RNA或DNA)作为其遗传物质，也就是抗病毒药物有其专一性[7]，单磷酸阿糖腺苷为抗脱氧核糖核酸（DNA）的抗病毒药，其作用机制为与病毒的脱氧核糖核酸（DNA）聚合酶结合，使其活性降低而抑制DNA合成。单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸（Ara-ADP）和阿糖腺苷三磷酸（Ara-ADP）抗病毒活性主要为Ara-ADP，Ara-ADP于脱氧腺苷三磷酸（dATP）竞争的结合到DNAP上，从而抑制了酶的活性和病毒DNA的合成，同时抑制病毒核苷酸还原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，还能抑制病毒DNA末端脱氧核甘酰转移酶的活性，使Ara-A渗入到病病毒的DNA中并连接在DNA链3-OH位置的末端，抑制了DNA的继续合成。作用机制未提到针对RNA病毒的作用。多数文献支持[3-6]单磷酸阿糖腺苷对RNA病毒是无效的，其用于RNA病毒性感染为超适应症用药。如手足口病、疱疹性咽峡炎、急性胃肠炎以及呼吸道感染，引起手足口病、疱疹性咽峡炎的病原菌为柯萨奇病毒，该病毒为RNA病毒，并无权威指南推荐单磷酸阿糖腺苷用于柯萨奇病毒。儿童胃肠炎的主要病原菌为病毒，常见病原体为轮状病毒、诺如病毒、星状病毒、札幌病毒以及肠道腺病毒。其中仅肠道腺病毒为RNA病毒，其余为RNA病毒[4]。儿童病毒性呼吸道感染常见病原菌为呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒以及新近发现的人偏肺病毒、人博卡病毒和人冠状病毒。其中腺病毒、人博卡病毒均为DNA病毒，其余病原体为RNA病毒。且除流感病毒、呼吸道合胞病毒外，病毒性呼吸道感染无特异性抗病毒药。无相关权威指南推荐单磷酸腺苷用于病毒性呼吸道感染。流行性腮腺炎以及幼儿急疹均为儿童自限性疾病，无特异性药物，对症治疗即可[4]。传染性单核细胞增多症、疱疹性龈口炎、疱疹性脑炎其病原菌为DNA病毒人疱疹病毒，相关指南将阿昔洛韦作为推荐用药，不良反应较单磷酸阿糖腺苷较小。刘建军等在《单磷酸阿糖腺苷对RNA病毒抑制的研究进展》中提到[2]，单磷酸阿糖腺苷对RNA病毒也有抑制作用，其依据为部分小样本病例研究，国内不乏针对单磷酸阿糖腺苷用于手足口病、病毒性肺炎、疱疹性口腔炎、甚至登革热的样本较少的疗效观察研究，疗效安全性虽然是肯定的，但是缺乏大样本的有力的循证医学证据，综上所述，单磷酸阿糖腺苷适应症还是限于DNA病毒引起的感染，用于RNA病毒引起的感染还是缺乏相关依据的。

那么单磷酸阿糖腺苷是否应当用于儿童的病毒感染性疾病呢？首先在其说明中的儿童用药并无相关数据,无相关用法用量推荐。儿童使用单磷酸阿糖腺苷存在较大的安全隐患，其次，该药不良反应发生率较高。在2016年CFDA发布的第70期《药品不良反应信息通报》中提到该药存在严重的超适应症现象，其严重不良反应发生率较高达5.05%，包括过敏性休克、呼吸困难、紫绀等严重过敏反应、骨髓抑制、白细胞减少、红细胞减少、血小板减少等血液系统损害以及震颤、四肢麻木、意识障碍、幻觉严重的精神和神经系统损害。儿科抗病毒治疗在有不良反应较小的药物可选时不宜选择该药。

儿童，特别是婴幼儿，对病毒感染的天然屏障和有关的解剖结构等不够完善。如其黏膜及皮肤的发育不够成熟，容易成为病毒侵入的门户，加之其吞噬细胞的功能亦较成人差，因而病毒感染是儿科的常见疾病儿科病毒感染仍然是常见病、针对儿科抗病毒治疗如何选择抗病毒药物呢？单纯疱疹病毒、以及水痘带状疱疹病毒的治疗相关指南推荐选择阿昔洛韦；巨细胞病毒、人类疱疹病毒-6引起的感染权威指南以及参考资料推荐选择更昔洛韦；流行性感冒感病的抗病毒治疗首选神经氨酸酶抑制剂；普通感冒、传染性单核细胞增多症、过敏性紫癜等病毒相关性疾病多为自限性疾病，治疗原则多为对症综合治疗，无需使用抗病毒药[7]。对于腺病毒引起的呼吸道感染，抗感染治疗指导书《热病》推荐西多福韦一线治疗，对更昔洛韦以及单磷酸阿糖腺苷提及可能有效，缺乏相关证据。可见，常见儿童病毒感染性疾病的治疗

综上所述，儿童是关系到国家、民族未来同时也是处在生长发育期的一个特殊群体，儿童肝药酶系统功能不全，药物代谢缓慢、半衰期长，药物易在体内蓄积产生毒性，儿童用药应当安全性放在非常重要的位置。儿科医师用药指南和说明书是重要的依据同时应当根据患儿的年龄、临床表现选择有针对性且安全有效的治疗方案，能用口服药不选择注射，能用一种药物不选择药物的联用。多篇文献支持国内医疗机构存在儿科使用单磷酸阿糖腺苷超适应症、用药依据不足的问题。根据此药在国内的应用存在的问题，笔者建议在医师为儿童使用单磷酸阿糖腺苷时，应当慎之又慎，应当基于科学合理的解释，有相关循证医学证据支持，个别疗效观察文献不宜作为相关参考依据，以最大限度的保证药物使用的安全性和有效性。同时呼吁有关部门修订说明书，完善单磷酸阿糖腺苷是否应当用于儿科患者的相关资料，同时督促各家医疗机构以临床药学为抓手，规范单磷酸阿糖腺苷的合理使用，保证儿童用药的安全性和有效性。