治疗药物监测方法和临床应用新进展

周芮萱 马松涛（通讯作者） 蒋刚

（1成都医学院 四川 成都 610500）

（2四川省肿瘤医院 四川 成都 610500）

随着药学服务技术的发展，以及个体化给药方案的提出，治疗药物监测技术在临床上的应用也越来越广泛。治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）通过药效学原理、先进的计算机软件结合药动学，设计或调整临床给药方案，能够实现个体化用药，减少个体差异导致的用药盲从性，减少药物不良反应。目前常用的治疗药物监测方法有光谱法、色谱法和免疫化学法。近年来，随着科学技术的发展，药物基因组学等方法的运用为药物精准治疗拓宽了更广泛的空间。

1.治疗药物监测方法

1.1 光谱法

光谱法主要发展于20世纪50年代末至60年代初，主要有可见光分光光度法、紫外分光光度法、荧光光度法及比色法，实验仪器易于获得，经济成本低，但该方法受活性代谢物和非活性代谢物的干扰，所需样本不易分离、灵敏度低、专属性差、干扰因素较多，故在临床未能推广。

1.2 色谱法

色谱法发展于20世纪60年代末期，该方法灵敏度高，专属性较强，但该方法仪器成本较为昂贵，目前，主要用于实验室研究，高效液相色谱法及高效液相色谱联合质谱法最为常用。

1.2.1 高效液相色谱法（HPLC）具有良好的准确度、精密度、特异性和灵敏度。但其样本前处理较为麻烦，仪器成本较为高昂，测定周期较长，测定分析技术较难掌握，目前针对药物治疗窗窄，个体差异大，无明确量效关系的药物，使用HPLC监测血药浓度具有良好的临床指导意义。

1.2.2 超高效液相色谱（UPLC）具有进样体积小，溶剂消耗少，分析速度更快的优势，但改法对样品预处理的要求更高，操作复杂。Zhao M[2]等对比研究UPLC、免疫法和HPLC法监测丙戊酸血药浓度，发现UPLC法能快速监测丙戊酸的血药浓度，为临床用药带来极大的方便

1.2.3 高效液相色谱联合质谱法具有高选择性、高灵敏性，可将复杂药品高分离的优点。该方法仪器运行成本相对较低，检测特异性高，不受代谢产物或其他药物的影响，可以同时检测数种药物，尤其是在免疫抑制剂检测方面具有明显优势。

1.3 免疫化学法

免疫化学法根据标记物性质不同，可分作放射免疫法（RIA）、均相酶免疫法（EMIT）及荧光偏振免疫法（FPIA）。免疫法分析周期短，自动化程度高，灵敏度高，特异性强，无需样品前处理，有试剂盒，操作简单、快速，其缺点在于不能同时测定数种药物，测定的品种限于常规测定的品种。

1.4 其他

随着个体化用药观念的日益加强，治疗药物监测方法的快速发展，并且在多学科交叉的推动作用下，治疗药物监测有了长足发展。

近年来，随着生物传感器的研究和发展，生物传感分析法展现了广阔的发展前景。生物传感器被广泛定义为是一种对生物物质敏感并将其浓度转换为电信号进行检测的仪器，用于检测分析物，它们可以大致分为三大类，这取决于它们的检测方法，检测方法可分为表面等离子体共振（SPR）和电化学传感器[4-6]。生物传感器由三部分组成：第一部分为生物感应器，如酶或细胞；第二部分为换能器，将信号向第三部分传导；第三部分为理化检测器，如遇到配体后荧光强度增加的物质。生物传感分析法目前主要应用于肿瘤治疗和β-内酰胺类抗生素等药物[7-8]。生物传感分析法可用于快速检测肿瘤的转移以及发展，可为临床用药提供指导依据及时调整用药方案。而且在临床大多数选用的样品都为血浆，有创伤口不能连续取样，如何快速有效的选取样品并迅速检测为临床治疗提供可靠的信息也是如今治疗药物监测的一大热点，Niraj K.Gupta等研究表明可以通过反向离子电渗法（RI）无创伤取样，并通过表面等离子共振技术，通过适配体表面修饰，实现了对目标生物标志物的实时SPR检测。该方法具分析速度快，操作简单等特点，然而生物化学分析法在实际应用中依旧存在着很多问题，生物相容性问题以及安全性问题都有待处理。

2.治疗药物监测的发展

TDM的目的是为了是为临床用药提供合理依据，使药物在临床得使用更加安全有效，减少不良反应与药源性疾病的发生。WHO发布的资料显示，全球仍有50%的患者未能正确的使用药物，而目前国内的TDM工作重点围绕一些治疗指数低、安全范围窄、毒副作用大的药物开展，这部分药物仅占临床常用药品的10%左右。使用TDM不仅能提前提示患者的中毒反应，而且能提高药物治疗效应，提供安全有效的合理用药方案。但TDM也具有局限性，如年龄、性别等生理因素导致的个体差异，从而使TDM结果无法判断药物疗效及毒副作用；遗传因素如转运体、代谢酶和血浆蛋白等的个体差异药物相互作用也会引起血药浓度的改变，因此在使用TDM时应根据患者个体情况具体分析。

近年来，随着科学技术的发展，药物基因组学的提出为TDM实现药物精准治疗提供了可能。药物精准治疗将药物基因组学与临床治疗药物监测相结合，根据个体的药物基因组水平，可以对患者的用药进行合理的选择，根据基因检测结果进行药物个体化剂量调整是基因导向治疗的一个重要方面。Jannetto等研究了基因组学和TDM相结合在治疗疼痛方面的应用，结果表明方法的联合应用能减少不良反应和最大限度的提高疗效。然而药物的药理学作用并不是单基因性状，而是由遗传因素和生理病理因素等共同作用的，因此在基因组的基础上，结合TDM可为患者提供更精准的药物治疗。研究显示，在接受文拉法辛缓释制剂治疗长达8周的900名抑郁症患者中，在不是CYP2D6慢代谢基因型的865名患者中有24% 的患者变成了慢代谢表型。CYP2D6慢代谢表型的发生率是慢代谢基因型发生率的7倍，机制是文拉法辛是CYP2D6强抑制剂。因此不能单一依赖于基因组学，单独使用基因检测方法不足以指导临床用药。根据药物基因组学标志物测试结果，设定一个初始治疗剂量，然后通过TDM，进一步优化个体化用药方案，使疗效最大化和不良反应最小化已成为发展的方向。

随着科学技术的进步，以及“精准医学”新医疗时代的来临，合理用药的理念更深入人心，TDM在合理用药的作用也越来越重要。TDM在技术上存在的局限性随着科学技术的发展逐渐会消除，制约TDM发展的因素将会逐步被人们掌握，到那时TDM将会更广泛的在临床上使用，因此也会在提高临床合理用药方面发挥更加重要的作用。