三种肿瘤标志物在原发性肝癌诊断中的价值

罗德荣（综述） 潘耀振（审校）

（贵州医科大学 贵州 贵阳 550000）

肝细胞癌（HCC）是全世界的范围内常见的恶性肿瘤之一，同时在癌症引起的死亡中处于第三位。虽然近年在HCC治疗上取得的巨大进步但是复发率和转移率居高不下，总体疗效并不令人满意。如能在HCC早期发现并加以积极治疗，对患者预后及生存率有着明显改善，因此早期诊断及治疗HCC是临床上迫切的需要。

1.AFP

甲胎蛋白(AFP)是目前临床诊断PHC常用的肿瘤标志物，也是PHC治疗后复查及观察治疗疗效的一种重要的检查手段。早在上世纪七十年代甲胎蛋白（AFP）被广泛的应用于大规模的临床筛查。我国是乙肝大国，HBV是肝癌主要的致病因素，而且HBV在全世界80%的HCC中起重着要作用。全球有超过4亿患者感染慢性HBV，相当于全世界总人口的5%以上，据估计，这些感染者中约有20%可能最终发生HCC[1]，如此HBV和HCC之间的关系已经明确。Hann HW等[2]进行了一项基于临床的纵向队列研究（617例，随访最近22年）回顾性地确定基线AFP值在预测HBV患者发生HCC长期风险中的预测作用。他们的结论是血清AFP升高与HBV患者HCC风险增加显着相关，高血清AFP水平与非癌症HBV患者发生HCC的风险增高有关。国外的多项研究表明[3，4]，乙肝患者在肝炎活动时，AFP与AST、ALT均同向升高，如AFP与AST、ALT两者曲线相分离，此时需警惕HCC的发生。在同一HCC患者中不同时期AFP的值会发生变化，研究表明，随着肿瘤大小的增加，患者的血清AFP浓度逐渐升高，并且随着肿瘤大小的增加，血清AFP浓度（＜20ug/L）的阴性率下降[5]。这特别关注肿瘤大小和不同的值可能有助于建议筛查和诊断HCC的标准值。此外，有研究指出，高血清AFP水平是HCC患者血管侵犯发生率较高的良好指征，AFP浓度与肿瘤有血管侵袭存在关联，即与没有血管侵犯的HCC患者相比，各种血管侵犯患者的血清AFP值显着升高[5，6]。我国学者就AFP对早期HCC诊断进行了一项大样本研究[7]，所收集的869例早期肝癌的患者，发现超过约30%的早期HCC患者血清中AFP为阴性，由此说明AFP对肝癌的诊断中有着很高的价值，但也存在一定的漏诊率。

2.高尔基体蛋白73

高尔基体蛋白73（GP73）是高尔基体顺面膜囊上的一种整合蛋白。Block等利用HBV感染土拨鼠建立HCC模型，应用糖蛋白组学手段分析HCC组和正常血清中的蛋白表达差异，结果发现HCC组血清中出现一个明显增强的FcA2G2组分，进一步分析发现其代表了GP73组分，从而推测其可能是HCC的重要肿瘤标志物，并在人HCC患者中得到证实[8]。Marrero等[9]利用免疫印迹法检测血清GP73，通过分析352名受试者（包括健康对照，肝硬化及HCC患者），与肝硬化患者相比，HCC患者血清GP73水平显着升高，更重要的是，早期HCC（T1/T2）患者血清GP73水平显着高于肝硬化患者（无论病因如何），且GP73对早期HCC具有69%的灵敏度和75%的特异性。对相同受试着进行AFP检测，在血清AFP水平低于20ng/ml的HCC患者血清中GP73水平升高57%（32/56），其研究表明GP73优于AFP作为早期检测HCC的血清标志物。近年来，众多科学家经过不断的研究及实践，证实了GP73是有价值的肝癌肿瘤标志物。

3.维生素K缺乏诱导蛋白

维生素K缺乏诱导蛋白(PIVKA-II)，又被称为γ-羧基凝血素或异常凝血酶原II(DCP)。凝血酶原前体在肝脏中的谷氨酸羧化产生正常的凝血酶原，其含有10个γ-羧基谷氨酸残基。该过程取决于维生素K的存在。在病理状态下，当维生素K缺乏或存在维生素K依赖性羧化酶拮抗剂时，谷氨酸的羧化不足导致PIVKA-II的产生。1984年Liebman等人[10]首次提出了血清PIVKA-II作为HCC肿瘤标志物，随后越来越多的学者研究表明PIVKA-II作为HCC标志物的真实性及有效性，并且指出HBV相关的HCC患者，其在早期既从血清中检测出PIVKA-II，且PIVKA-II血清值相较于非HCC乙肝后肝硬化患者及单纯HBV患者明显升高[11，12]，虽然HBV感染可影响肝脏代谢功能,通常存在高胆红素血症可导致维生素K吸光度失调，从而在HBV感染的受试者中诱导异常水平的PIVKA-II，但上述相关研究表明PIVKA-II可作为HBV相关HCC患者的特异性生物标志物，且其研究还指出了血清PIVKA-II对HCC诊断的最佳临界值估计为30至42mAU/mL，在评估PIVKA-II作为HCC生物标志物的诊断性能时，其他研究通常将40mAU/mL作为临界值[11]。有研究指出，血清中PIVKA-II水平可作为HCC微血管侵犯的的相关预测指标[13]，其可能存在如下因素，首先PIVKA-II可以促进人脐静脉内皮细胞的增殖和迁移，PIVKA-II还可以促进肝癌细胞系中血管内皮生长因子的产生[14],HCC细胞产生PIVKA-II促进血管生成，从而诱导微血管侵犯[15]。综上所述研究对我们临床工作中对肝癌预后的评估及治疗后效果评价起到重要的指导作用。

4.结语

随着肝癌肿瘤标志物不断深入的研究，越来越多的肿瘤标志物被发现，但目前其临床中的应用仍未大规模的开展及应用，单一的肿瘤标志物对早期的HCC漏诊率又较高，所以GP-73、PIVKA-II是对AFP很好的补充，在有条件的医院开展多种肿瘤标志物的联合检测是提高我国肝癌尤其是早期肝癌诊断水平的必然要求。