11例抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者的临床特点分析

泮腾威 王珊珊 刘素芝 江毅卿 金笑平

（恩泽医疗中心（集团）浙江省台州医院神经内科 浙江 台州 317000）

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（anti-N-methyl-D-aspartate–receptor,NMDAR）脑炎是一种由NMDAR抗体介导的自身免疫性神经系统疾病。该病患者常以头痛、精神症状、癫痫等起病，后可逐渐出现意识障碍、不自主运动等症状，在疾病早期易被漏诊、误诊。抗NMDAR脑炎于2005年首次由Vitaliani[1]等报道，2007年Dalmau[2]等在伴有畸胎瘤的女性患者血清中发现抗NMDAR抗体而命名。近年来对该病的病例报道逐渐增多。本文回顾分析了作者医院收治的11例确诊为抗 NMDAR脑炎患者，收集相关的临床资料，探讨抗NMDAR脑炎患者的临床特点以及预后。以期加深对该病的认识。

1.资料与方法

1.1 一般资料

系2016-01至2017-12入住神经内科的抗NMDAR脑炎患者11例，男3例，女8例，年龄 27～46岁（中位年龄35岁）。有前驱期症状者6例，主要表现为“头痛”，“发热”1例。从发病至就诊的时间为1～72d（中位时间为10d），住院时间为10～25d（中位数为17d）。1例住院期间因癫痫持续状态转入ICU治疗。

1.2 随访内容

对11例抗NMDAR脑炎患者进行随访，观察患者临床症状转归及复发情况，评估患者的预后。通过改良Ranking量表（mRS）评分评估患者神经功能恢复情况。mRS评分0～1分为预后良好，≥2分为预后不佳。

2.结果

2.1 临床表现

伴有前驱期症状者6例，主要表现为头痛，多呈轻至中度，NRS疼痛评分1～4分（中位NRS疼痛评分为3分）。有“发热”1例。出现精神行为异常11例，多表现为激越型。癫痫7例，均为全面性发作，癫痫持续状态1例。

2.2 脑脊液检查

脑脊液CSF压力135～190mmH2O（中位压力为165mmH2O），WBC 5～56×106/L个（中位数为18×106/L），蛋白0.2～0.75g/L（中位数为0.45g/L），糖和氯化物正常。11例脑脊液抗NMDAR抗体阳性，10例血清抗NMDAR抗体阳性，其中1例患者入院首次血清及脑脊液抗NMDAR抗体均为阴性，住院第5天出现精神行为异常，予复查抗NMDAR抗体，血清及脑脊液均为阳性。

2.3 脑电图检查

脑电图检查时间为入院48小时内。10例患者出现脑电图异常，表现为不同程度的弥漫性慢波增多，3例出现痫样放电，1例出现δ刷状波，1例患者脑电图正常。

2.4 影像学检查

4例患者出现头MRI异常，表现为颞叶、额叶、海马等部位异常信号，其中1例伴有脑膜瘤。患者入院时及三个月随访行肺部CT及B超筛查肿瘤，未见占位发现。

2.5 治疗过程

11例患者予激素冲击治疗（500mg/d），8例患者联合丙种球蛋白静脉滴注治疗。4例头MRI异常患者早期联合阿昔洛韦针抗病毒治疗，待抗体结果后单用免疫抑制治疗，1例患者入院时仅有头痛、首次抗NMDAR抗体阴性，早期未予特殊治疗，住院期间出现精神异常，当天加用免疫抑制治疗。10例患者预后良好（随访1月时mRS评分 0～1分）；随访3月未出现病情反复，8例女性患者随访期间均未发现畸胎瘤，1例患者预后不良（随访3个月时mRS评分3分）。

3.讨论

自Vitaliani首次报道以来，国内外关于NMDAR脑炎的报道逐渐增多。据认为，这种疾病与畸胎瘤密切相关[1]，亦有与其他肿瘤相关的报道[3,4]。但近年的研究，尤其是亚洲人群相关的报道中，与肿瘤无关的抗NMDAR脑炎病例逐渐增多。Zhang JZ[5]报道33例确诊抗NMDAR脑炎的患者常规筛查并未发现肿瘤依据。Fleischmann R报道了1例多发性硬化继发NMDAR脑炎的患者[6]，提示多种因素参与疾病的发生。本组患者入院前6例有前驱期症状，常规筛查均未发现畸胎瘤，3个月随访期间也无畸胎瘤发现，仅有1例患者MRI发现脑膜瘤表现，其并未行脑膜瘤切除，随访期间病情未再发作，考虑与疾病并无相关。

抗NMDAR患者多伴有前驱期症状，主要表现为头痛[7]。本组患者6例有头痛症状，但程度较低（NRS评分中位数3分）。精神症状常是本病的常见的首发症状[8]。Peijun Ju[9]等发现NMDAR的损伤可能与各种疾病引起的精神症状直接相关。患者的精神症状形式多样，主要如焦虑，偏执，恐惧和躁狂，而青春期女性特别容易出现精神异常和紧张型精神分裂症，尤其在有畸胎瘤的患者[10,11]。本组患者中11例出现精神异常，多为激越型，表现为紧张、躁狂等，此类患者早期容易被诊断为心理疾病或精神分裂症。癫痫是抗 NMDAR 脑炎患者一个突出症状[8]。本研究中，7例患者出现癫痫发作，且早期应用多种抗癫痫药物疗效不佳，随着免疫治疗症状逐渐控制。在本组患者中有1例患者出现癫痫持续状态而转入ICU进一步治疗。抗NMDAR脑炎患者出现癫痫持续状态总体治疗经验较少，且麻醉药物本身会抑制NMDA受体功能。本组1例患者出现癫痫持续状态而转入ICU，转入后静脉应用抗癫痫药物及丙泊酚静脉麻醉，最终控制症状。

脑电图检查在抗NMDAR脑炎患者中阳性率较高。Yildirim M[12]等针对12例患者的脑电图研究中发现有11例患者脑电图存在异常，主要表现为弥漫性慢波。Graus, F[8]等建议将脑电图异常作为抗NMDAR脑炎早期的诊断依据。脑电图检查可能提示疾病的预后。Zhang Y[13]等在一项62例的研究中发现，存在正常的脑电图背景、癫痫样放电、多形性δ节律和脑电图中弥漫性β活动的患者具有良好的长期预后。在本组患者中，10例存在脑电图异常，主要表现为弥漫性慢波表现，1例出现δ刷状波（delta brush）。目前多认为δ刷状波为抗NMDAR脑炎特征性脑电图表现[12]，但也有研究发现，在颞叶内侧癫痫的患者中也有上述表现。本组有1例仅表现为头痛的患者，早期行脑电图检查出现弥漫性慢波表现，提示疾病早期脑电图检查即可有阳性发现。

文献报道约21～39%的患者可出现头颅MRI异常表现[2,5,12]。Zhang JZ[5]等认为有前驱感染史的病人可能有着更高的头颅MRI影像学异常可能性。本组患者中6例有前驱期症状，其中有3例患者入院前头MRI检查即出现信号异常。提示怀疑抗NMDAR脑炎的患者，尤其是有前驱感染史的患者中，早期完善头颅MRI检查有助于疾病诊断。随着疾病的进展，7例早期头颅MRI检查阴性的患者复查头颅MRI检查仍呈阴性，提示本病的严重程度与头颅MRI的改变无明显相关。

血清和脑脊液中抗NMDAR抗体的检测是抗NMDAR脑炎诊断的关键[12]。本组患者中11例患者脑脊液抗体阳性，10例血清抗体阳性。一项回顾性研究表明，抗NMDAR脑炎患者脑脊液中的抗体效价变化与临床结果之间的相关性要高于患者血清中的抗体滴度变化[15]。本组患者精神异常明显时血清抗体检查仍有阴性发现，提示确诊抗 NMDAR脑炎应以脑脊液抗体阳性为主要依据。本组中1例女性患者，在出现精神异常前，首次抗体检测血清及脑脊液抗体均呈阴性，随着疾病的进展，复查脑脊液抗体均为阳性，提示抗体滴度与疾病的严重程度相关。

抗NMDAR脑炎的治疗主要为免疫治疗[16]。一线免疫疗法主要包括使用丙种球蛋白，糖皮质激素或血浆置换，二线免疫疗法主要包括利妥昔单抗和环磷酰胺单独或联合使用。Zekeridou A[17]等曾行一项针对儿童和青少年的抗NMDAR脑炎患者一线治疗药物和二线治疗药物有效性及预后的回顾性研究，提示儿童和青少年患者应用一线治疗药物和二线治疗药物的患者有着相似的临床预后。Wang H[18]在一项针对成年男性抗NMDAR脑炎患者的药物有效性研究中取得了相似的结论。本组11例患者予激素冲击治疗，8例患者联合丙种球蛋白治疗，总体预后良好。1例患者在应用一线免疫疗法后预后欠佳（mRS评分3分）。如何早期筛选出预后欠佳的患者及进一步治疗方案仍需进一步大样本研究。

总之，对于急性或亚急性出现，伴或不伴有前驱症状的精神异常或癫痫患者，应想到该病的可能，应早期行脑电图及MRI检查并进一步行相关抗体筛查。并且，即使首次检查阴性的患者，如高度怀疑该病，应动态复查相关抗体。在无肿瘤相关的抗NMDAR脑炎患者中，早期的免疫治疗效果较好。