IL-35在慢性乙型肝炎发病机制中的研究进展

程文婧

(余杭区第五人民医院 浙江 杭州 311100)

白介素35（IL-35）是新发现的异二聚体细胞因子，属于IL-12细胞因子家族，是由IL-27β链EBV诱导的基因3（Ebi3）和IL-12α链p35亚基组成。IL-35组成性表达在CD4+CD25+Foxp3+（Treg）细胞上，通过抑制T细胞增殖从而发挥抗炎症作用。最近有报道显示，IL-35可能在慢性乙型肝炎病毒感染患者的外周血CD4+T细胞中检测到，然而IL-35是否在慢性HBV感染中发挥作用尚不十分清楚[1]。在本研究中，我们着重探讨了IL-35的特征及其与慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的关系。

1.IL-35的起源和特性

2007年，Ebi3-p35异二聚体在体外被重建纯化并被认为是一种细胞因子，这种细胞因子最终被白细胞介素命名国际免疫联盟委员会和人类基因组命名委员会命名为IL-35[2]。有研究发现，IL-35作为一种抑制性细胞因子由Foxp3+调节性T细胞即Treg细胞分泌。除了Treg细胞，活化的树突状细胞，巨噬细胞，内皮细胞和主动脉平滑肌细胞也可以表达IL-35。随着IL-35的表达被发现，其生物学功能也逐渐被阐明，并被认为是IL-12家族中的一个重要的细胞因子。

2.IL-35的生物学功能

虽然IL-12家族的细胞因子、相应的受体和下游信号成分有相似的结构，但其生物学活性在一定程度上是完全不同的。现一致认为，IL-12和IL-23作为促炎症和促刺激因子分别在Th1细胞和Th17细胞分化上起重要的作用。而新近发现的IL-35，严格的说，是一种免疫抑制因子，可由Treg和Breg产生。用抑制性细胞因子IL-35处理人和小鼠的T细胞，可以产生一种新型的iTreg细胞，并且不同于TGF-β和IL-10诱导的iTreg细胞。IL-35诱导的Treg细胞被命名为iTr35细胞，可以通过IL-35发挥其免疫抑制功能，但不能通过抑制性细胞因子TGF-β和IL-10发挥其作用。

3.IL-35在HBV感染中的潜在作用

慢性HBV感染是肝纤维化、肝硬化甚至是肝细胞癌的主要原因。尽管在过去的几十年中，在疫苗接种和抗病毒治疗方面取得了重大进展，但其仍成为了世界上主要的健康威胁和经济负担。由于HBV是非细胞病变病毒，HBV相关的肝损伤和病毒控制都是由免疫介导的[3]。越来越多的证据表明，细胞因子介导的免疫应答在决定慢性HBV感染的临床症状中起着重要的作用。作为免疫抑制性细胞因子，与IL-35活性相关的主要抑制机制是其可以抑制T细胞的分化和效应功能。研究发现，IL-35在许多疾病中如炎症性肠病、动脉粥样硬化等都起着关键性的作用[4]。基于上述对其他免疫介导的疾病的研究，有充分的理由相信，IL-35可能在HBV感染及其相关肝病的免疫发病机制中发挥着关键作用，特别是在免疫耐受期和持续性慢性HBV感染的发展中[5]。在病毒性肝炎和肝脏疾病领域里，Langhans等人的研究显示，丙型肝炎病毒（HCV）的核心抗原在慢性丙型肝炎患者血清中可诱导产生相对高水平的HCV核心特异性Treg细胞。这些HCV核心特异性Treg细胞可通过产生IL-35和IL-10抑制效应性T细胞，表明IL-35具有一个潜在的能力，即通过抑制病毒特异性T细胞应答导致持续性慢性HCV感染[6]。

4.展望

IL-35，一种新发现的属于IL-12家族的细胞因子，不仅可以诱导iTr35细胞和Breg细胞的产生，还可作为免疫抑制因子参与免疫介导的疾病如自身免疫性疾病和感染性疾病。关于IL-35在HBV感染中的作用的研究，特别是IL-35在慢性HBV感染的免疫发病机制中的作用仍然有限，未来仍需要更多的研究来进一步充分阐明，IL-35与持续性HBV感染及其相关的肝脏恶化之间的关系。IL-35可能在HBV感染期间的免疫调节紊乱中起关键作用。随着对IL-35及其免疫抑制机制的进一步了解，可以设计有针对性的免疫疗法和抗病毒方法来调节免疫反应以控制持续性慢性HBV感染或肝脏疾病的恶化。