IL-17和IL-23拮抗剂治疗银屑病研究进展

邓 维 张晓艳

银屑病是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，全球发病率为0.1%～3%[1]。目前银屑病病因不清，但研究证实T细胞亚群和其效应细胞因子介导的慢性炎症对于银屑病的发病具有重要意义[2]。目前治疗银屑病的生物制剂主要是肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂，如依那西普、阿达木单抗和英夫利西单抗，尽管其治疗银屑病有许多优势，仍有超过50%患者由于治疗效果欠佳或不能耐受药物副作用而无法获益[3]。近年来，靶向拮抗细胞因子白细胞介素(IL-17和IL-23)这两个银屑病发病通路中的关键成分已经成为抗银屑病药物研究中的新领域。研究表明IL-23、IL-17A及其受体的阻断治疗可逆转的银屑病的临床、病理和分子学特征[3]。目前研究的三种拮抗IL-17的单克隆抗体已在临床试验中显示出其强大疗效，分别是美国食品药品监督局(FDA)批准上市的ixekizumab、secukinumab和brodalumab。三种IL-23拮抗剂目前均在临床试验中，分别是risankizumab，guselkumab，tildrakizumab。所有试验中的主要终点为从基线到第12周和治疗成功(清除或几乎清除)银屑病皮损面积和严重程度指数(psoriasis area and sevexity index, PASI)评分减少75%(PASI 75)以上患者所占比例，是基于2011全球评估修正方案。但是从IL-17A拮抗剂的有效性看来，PASI 90可能成为银屑病治疗临床研究有效的新标准。本文将综述六种新型生物制剂治疗银屑病的研究进展。

1 IL-17、IL-23与银屑病发病的相关性

银屑病发病与先天性与获得性免疫异常相关。早期的研究认为产生TNF-α的T辅助(Th)1细胞主要驱动银屑病的炎症通道[3]，近年来研究发现IL-17和IL-23/Th17轴在银屑病的发病机制中占有核心地位[4-8]，IL-23是Th17细胞活化的重要细胞因子。银屑病发病通道中，激活的树突状细胞作为抗原提呈细胞可以产生一系列炎症介质包括TNF-α和IL-23，IL-23活化Th17细胞后产生IL-17A，IL-17F,IL-6,TNF和其他炎症细胞因子，这些细胞因子通过产生IL-20(角质形成细胞调节器)和一氧化氮(一种血管扩张物质)介导角质形成细胞和皮肤血管病变[4]。角质形成细胞然后产生趋化因子、细胞因子、抗菌肽诱导中性粒细胞和其他炎症细胞的趋化。其中IL-17A被认为是银屑病生理发病机制的关键[5]，IL-17A具有活化、诱导趋化、抑制中性粒细胞凋亡、促进新生血管形成、促进其他细胞因子(TNF-α，IL-1,IL-6)传递、直接促进活化的角质形成细胞产生更多趋化因子这六个主要作用[6]。在银屑病中，IL-17A与其受体的结合使循环和皮肤中免疫细胞活化，同时介导角质形成细胞的过度增殖，髓系树突状细胞的成熟，中性粒细胞和巨噬细胞活化及在皮损处聚集，这些活动导致炎症的启动和传播，进而出现表皮结构的改变，临床表现为银屑病皮损[8]。

2 Secukinumab(AIN457)

Secukinumab是一种完全人源性抗IL-17A G1单克隆抗体，可选择性靶向中和IL-17A，已于2015年1月由美国FDA批准用于治疗成人中重度斑块状银屑病和活动期关节病型银屑病(PsA)，是治疗该类疾病的第一个靶向IL-17的上市药物。Secukinumab通过结合循环和组织中的IL-17A抑制其与Th17细胞表面受体相互作用，从而抑制银屑病发病途径的下游促炎症细胞因子和趋化因子释放[9]。Hueber等研究发现银屑病患者经Secukinumab治疗后皮损斑块内炎性细胞因子、趋化因子和T细胞浸润明显减少[9]。Secukinumab治疗银屑病的两个为期52周的III期临床试验(ERASURE和FIXTURE)的结果证实Secukinumab疗效优于依那西普和安慰剂。两组患者都接受Secukinumab 300 mg和150 mg或安慰剂治疗(1次/周，共5周后改为1次/4周)，FIXTURE还包括接受伊那西普(Etanercept)50 mg治疗的对照组(2次/周，共12周后改为1次/周)，12周时Secukinumab 300 mg组和150 mg组患者PASI75明显高于依那西普(Etanercept)组(77.1%～81.6%和67.0%～71.6% vs 44%)。此外， PASI90(54.2%～59.2%和39.1%～41.9% vs 20.7%)和PASI100(24.1%～28.6%和12.8%～14.4% vs 4.3%)也呈现同样结果[10]。Secukinumab的不良反应主要包括感染、鼻咽炎、头痛、腹泻等，发生率较安慰剂组高，与依那西普(Etanercept)和优特克单抗(Useterkinamab)相似[11]。Secukinumab治疗PsA疗效也已在临床试验中被认可，特别是对于TNF-α拮抗剂不能耐受或疗效不佳的患者，其可显著改善PsA病人外周关节症状、皮疹、指趾炎和附着点炎[12]。关于Secukinumab治疗甲银屑病和中重度掌跖脓疱病也已在临床试验中被证实有效，目前正在进行安全性及耐受性研究[13]。因此，上述临床试验研究均表明Secukinumab作为皮下注射的IL-17拮抗剂,在中度至重度斑块状银屑病和PsA治疗中具有明显的优势,且安全性及耐受性良好。

3 Ixekizumab(LY2439821)

Ixekizumab(Ixe)是一种人源性单克隆IgG4抗体，可特异性的与IL-17A结合并拮抗其作用，已于2016年3月在美国获批治疗成人中度至重度斑块状银屑病。其推荐剂量为初始160 mg(每次80 mg，注射2次)，第2～12周每隔2周注射80 mg。在斑块期银屑病患者中单剂量皮下注射Ixe 160 mg，约4天可达最大血药浓度16.2 μg/mL，后每两周给予80 mg，约8周可达稳态血药浓度9.3 μg/mL，其代谢途径与内源性IgG相同，可降解为小分子肽和氨基酸，半衰期为13天[14]。Ixe的获批是基于在中重度斑块状银屑病群体中开展的迄今为止最大规模的III期临床试验。该项目包括3个双盲、多中心III期研究(UNCOVER-1、-2和-3),涉及21个国家3866例中重度斑块状银屑病成人患者,其中,UNCOVER-2和-3研究还纳入了一组额外的对照组,该对照组中患者接受依那西普(etanercept,50 mg,每周2次)治疗12周。12周时Ixe组PASI75为80.9%，PASI90为62.5%，PASI100为32.9%，而依那西普组分别为47.7%、22.3%和6.3%。UNCOVER-1和-2治疗12周病情有改善的患者中有75%疗效一直持续到第60周。Ixe组在12周的治疗诱导期内发生的主要的不良反应是鼻咽炎、上呼吸道感染、关节痛、头痛、注射部位反应和皮肤真菌感染，可以观察到不良反应发生概率与依那西普及安慰剂组相似[15-17]。研究结果显示,3项关键性研究均达到研究的所有主要终点和关键次要终点(PASI90、100),证明了Ixe的疗效和安全性，Ixe在各项皮损消退指标上均显著优于依那西普和安慰剂，虽然Ixe目前未被批准用于批准用于PsA，但其III期临床试验也已获得出积极结果，显示出良好前景[16,17]。

4 Brodalumab(AMG 827)

Brodalumab是一种人源性的IL-17RA IgG2单克隆抗体。其已完成III期临床试验并在试验中被证实治疗中重度斑块期银屑病有明显优势且安全性和耐受性良好，美国FDA于2017年2月15日批准其用于治疗成人中重度斑块状银屑病[18]。Brodalumab可以拮抗包括IL-17A、IL-17、IL-17A/F和IL-25在内的多种炎症细胞因子活动性,这可能与其临床试验中相当高的有效性有关[19]。Russell等[20]报道Brodalumab可以使银屑病转录组正常化，Brodalumab治疗2周后Ki67阳性细胞计数恢复正常，6周后炎性细胞浸润减少。Brodalumab为期12周的III期临床试验用药剂量为140 mg、210 mg和安慰剂(予首剂后1次/2周)，12周PASI75分别为60%，83%和3%，PASI90分别为43%，70%和2%，PASI100分别为23%，42%和1%[18]。其最常见的不良反应包括头痛、鼻咽炎、上呼吸道感染、关节痛，大多数不良事件都是轻度或中度。自杀意念、自杀行为已经在Brodalumab试验中被观察到，但目前的证据证实其与Brodalumab的应用无因果关系[17,18]。Brodalumab的优势在于能较快达到治疗终点(PASI75)，且更多病人可获得皮疹的完全清除，缺点是需要更频繁的注射周期。

5 Risankizumab

Risankizumab是一种选择性靶向IL-23 p19亚基的人源性单克隆抗体，目前正在进行治疗银屑病的III期临床试验。IL-23是2000年发现的新的异二聚体细胞因子，在结构上与IL-12共用p40亚基，是p40亚基和p19亚基以二硫键连接而成的异二聚体。Risankizumab对39例患者的I期临床试验，12周时87%(27/31例)接受Risankizumab治疗的患者达到了PASI75，而安慰剂组为0(0/8例)，常见的不良反应发生在65%(20/31例)的患者，包括非剂量依赖性的上呼吸道感染、咽炎、头痛。严重不良事件的发生被认为与研究药物无关[21]。对166例银屑病患者的II期临床试验试验组为Risankizumab(18，90，180 mg， 0周，4周，16周皮下注射)，对照组使用优特克单抗(参考体重选择45 mg/90 mg，0周，4周，16周皮下注射)，12周时PASI90分别为32.6%，73.2%，81.0% vs 40.0%，且180 mg Risankizumab组比优特克单抗组提前8周达到PASI90，维持时间超过2个月，不良反应同I期试验相似[22]。Risankizumab除了比优特克单抗更快且更大比例达到研究终点PASI75，PASI90外，其需要注射次数明显少于优特克单抗及其他TNF-α拮抗剂成为其一大优势。

6 Guselkumab

Guselkumab也是一种选择性靶向IL-23 p19亚基的人源性单克隆抗体。其为期52周的包括293例患者的II期临床试验(X-PLORE)显示出比阿达木单抗更强的皮损清除率[3]。第一个III期临床试验(VOYAGE 1，N=837)的初步结果进一步证实Guselkumab 100 mg(0周，4周，8周1次，共52周)治疗银屑病相比于标准剂量的阿达木单抗更有优势(16周时PASI90 73.3% vs 49.7%)且能维持更长的皮疹清除时间[3]。Guselkumab的常见不良反应基本同Risankizumab，长期安全性数据没有显示出其不良反应有剂量依赖性。治疗16～52周中不良反应发生率和感染发生率均少于阿达木单抗(48.9% vs 60.5%，29.8% vs 36.8%)，其中3例患者出现严重心血管不良事件，包括急性心梗1例，无结核或严重机会性感染病例。因此，Guselkumab在皮疹清除率、皮疹清楚维持时间及用药次数上均显示优于阿达木单抗，且从目前结果来看，安全性及耐受性良好。

7 Tildrakizumab

Tildrakizumab和Risankizumab，Guselkumab同为靶向IL-23 p19亚基的人源性单克隆抗体。其II期临床试验研究了355例慢性斑块状银屑病，参与者分别于第0周，第4周，后每12周接受5，25，100和200 mg四种剂量的Tildrakizumab皮下注射，四组患者均在治疗4周时即出现皮疹明显改善。16周时四组患者PASI75分别为33.3%，64.4%，66.3%，74.4%。100，200 mg剂量组患者在维持治疗52周达到治疗终点(高于PASI75)停药后，72周时仍有96%和93%患者仍能维持PASI75。提示Tildrakizumab除了可以更快达到皮疹改善，拥有更高的皮疹完全清除率外，还具有停药后复发率低的优势。

8 治疗银屑病的的新型候选药物

针对银屑病IL-17-Th17细胞途径的多种药物目前正在研究，新的进展包括抗IL-17超微抗体(如MSB001084)、双抗IL-17和TNF-α生物制剂(如ABT-122，COVA322)和“小分子”。Fynomers是一种特异性结合细胞的小结合蛋白，其可达到与单克隆抗体相同的亲和力和特异性，Fynomers和单克隆抗体的基因融合促使了全人源性双重特异拮抗IL-17和TNF-α单克隆抗体的产生(FynomAb®COVA322)。“小分子”的作用机制可能为抑制某些细胞内蛋白参与免疫反应。与生物制剂相比，这些小分子化合物阻止的是细胞内靶点，如转录因子或酶[23]。

9 结语

近年来IL-17和IL-23拮抗剂治疗银屑病的研究取得了丰硕的成果，三种IL-17拮抗剂已经被美国FDA批准上市，临床试验已证实皮损消除各项指标均优于传统生物制剂且安全性和耐受性均较好。三种IL-23拮抗剂更是效果惊人，具有较高的临床潜力。从I-III期临床试验结果看来，其相对传统生物制剂能达到更快的皮疹改善、更高的皮疹清除率和低疾病复发率，注射次数也更少，30%以上的病人可达到皮疹完全清除。因此可以推测，随着Secukinumab、Ixekizumab和Brodalumab在美国的上市及三种IL-23拮抗剂研究完成，将为严重和顽固的银屑病患者和医生更多生物制剂新方案的选择。