钠葡萄糖同向转运蛋白2抑制剂治疗2型糖尿病的研究新进展

高武通

全球2型糖尿病患者已增至3.87亿人，预测至2035年将超过5.92亿人[1]。尽管针对2型糖尿病不同器官系统发病机制有多种降糖药物，如促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂（主要是磺脲类）、促进外周组织增加葡萄糖利用的药物（双胍类）、胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）、抑制肠道葡萄糖吸收的药物（a－葡萄糖苷酶抑制剂）、胰岛素以及新近研发的胰高血糖素样肽l（GLP－1）激动剂和二肽基肽酶4（DPP－IV）抑制剂，但仍有许多患者糖化血红蛋白（HbA1C）＞7%（53mmol/mol）[2]。此外，随着上述药物的使用，出现了体重增加、低血糖、液体潴留、胃肠道反应、心力衰竭等不良反应，从而限制了其在临床上的使用[3－4]。最近研究发现钠葡萄糖同向转运蛋白（SGLT2）抑制剂显示了良好的应用前景，美国已经批准SGLT2抑制剂作为2型糖尿病新型降糖药，包括坎格列净、达格列净、恩格列净[5－7]。SGLT2抑制剂可特异性抑制肾小管对滤过葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，发挥降糖作用。与目前的许多降糖药相比，SGLT2不依赖内源性胰岛素以及罕见发生低血糖风险，而且能够降低体重[5，8－10]。笔者将从 SGLT2 抑制剂的作用机制、疗效以及安全性作一综述。

1 SGLT2抑制剂的作用机制

肾脏不论在调节空腹血糖还是餐后血糖都起着非常至关重要的作用。经肠道营养摄入的葡萄糖吸收入血以及肝脏和肾脏产生的内生葡萄糖均经肾脏过滤。过滤的葡萄糖必须重吸收回体循环以维持葡萄糖的内稳态。SGLT2的表达几乎仅限于肾近端小管，90%的肾脏葡萄糖重吸收与之相关[11]。一个健康人每日经肾产生的葡萄糖约160～180g，空腹血糖的浓度维持在90～100mg/dl[12－13]。餐后血浆葡萄糖的浓度上升，葡萄糖的经肾脏滤过以及重吸收也随之增加。当血浆葡萄糖的浓度超过肾脏最大重吸收能力时，在一些2型糖尿病患者中即表现为尿中出现葡萄糖[12]。健康人群的血浆葡萄糖浓度达到约200mg/dl时，则葡萄糖转运达到极限量（≈370～375mg/min）。然而，对有2型糖尿病患者，其葡萄糖重吸收的转运极限量提高，因此，尿糖只有在血浆葡萄糖浓度明显高于没有2型糖尿病患者时才会出现[12]。葡萄糖重吸收转运极限量的增加可能会进一步恶化2型糖尿病患者所特有的持续性高血糖，而SGLT2抑制剂可以防止部分血糖的重吸收，随后从尿中排出，从而发挥了有利作用[14]。基于上述的作用机制，SGLT2抑制剂的疗效依赖于肾功能的状态，因此，对有严重或终末期肾病的患者，这类药物是禁忌使用的。如果估算肾小球滤过率（eGFR）＜45ml/（min·1.73m2）时，就不应该使用坎格列净和恩格列净[5，7]；而eGFR＜60ml/（min·1.73m2）则不应使用达格列净[6]。随着年龄的增长，肾脏的功能逐渐下降[15]，因此在考虑给老年患者使用SGLT2抑制剂时，这点不容忽视。美国已经批准SGLT2抑制剂的3个药物，每个药物均有两个剂量类型，在初始使用这类药物时应该从低剂量开始，如果血糖控制理想且患者能较好的耐受情况下，可给予较高的剂量[5－7]。

2 SGLT2抑制剂的疗效

SGLT2抑制剂不论是单药还是联合用药已研究证实不仅能持续降低HbA1C，而且能降低空腹和餐后血糖、血压（特别是收缩压）以及体重[16－18]，考虑到使用胰岛素、噻唑烷二酮类、磺脲类[19]。容易出现体重增加，如果需要增加一种降糖药物以达到治疗目标值时，加用SGLT2抑制剂可以会减弱前者对体重的影响。SGLT2抑制剂在12周[18]以及104周[17]的随机对照临床试验中降低HbA1C和空腹血糖的疗效确切。SGLT2抑制剂单一疗法还是联合其他降糖药，如胰岛素、噻唑烷二酮类、磺脲类和DPP－4抑制剂，HbA1C下降了0.5%～1.0%（5.5～10.9mmol/mol）；同样，空腹血糖下降了 9～38mg/dl[20－21]。研究SGLT2抑制剂在初始联合（二甲双胍或DPP－4抑制剂）或双附加疗法（联合二甲双胍和DPP－4抑制剂）的临床试验中的疗效，得到一致结果，其HbA1C下降值分别为 1.1%～2.1%（12～23mmol/mol）和1.1%～1.5%（12～16.4mmol/mol）[22－23]；而空腹血糖下降值分别为 28.2～61.1mg/dl和 32.0～38.0mg/dl[22－25]。目前批准的3个SGLT2抑制剂药物就治疗2型糖尿病疗效与安全性的比较，尚没有头对头的试验。

SGLT2抑制剂治疗糖尿病同时有助于减轻体重，与尿葡萄糖的排泄引起的热量损失有关[26－27]，特别适用于合并肥胖的患者。有研究报道，SGLT2抑制剂在单一疗法以及联合其他不同种降糖药物的临床试验，体重分别下降 2～4kg和 0.1～4.0kg[22－25]。SGLT2 抑制剂另一个潜在的作用有降血压，特别是降低收缩压；其原因与葡萄糖排泄引起的渗透性利尿以及体重下降有关[26]。

对有心血管高危风险的2型糖尿病患者，SGLT2抑制剂如恩格列净和坎格列净具有良好的降血糖同时亦降低心血管事件的发病率和病死率，特别是恩格列净在心血管获益方面尤为显著。EMPA－REG OUTCOME是第一个评价SGLT2抑制剂对心血管获益的临床研究，共有7 020例心血管高危2型糖尿病患者入组随机接受恩格列净10、25mg或安慰剂1次/d治疗，为期约3年随访时间，该研究发现，恩格列净在有效降糖减重同时，可显著降低主要终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险14%（P＜0.05），降低心血管死亡风险38%（P＜0.0001），降低全因死亡风险 32%（P＜0.0001），降低因心力衰竭住院风险35%（P=0.002），降低因心力衰竭住院或心血管死亡风险36%（P＜0.001）[28]。最近报道关于SGLT2抑制剂对心血管获益的荟萃分析，纳入37项临床试验的28 859例患者，研究发现，与安慰剂相比，恩格列净可显著降低主要心血管事风险19%，降低全因死亡风险33%，降低因心力衰竭或住院风险35%[29]。恩格列净心血管获益的机制，目前认为最可能原因与血流动力学改善如抗利尿激素（降低血容量）以及降低血压（改善心脏前后负荷）有关，另外与降糖、减重、调脂、激素类（胰高血糖素、肾素血管紧张素系统和红细胞生成素）等有关，以及其他潜在机制如抗氧化、抗炎和抗凋亡等亦有关，目前确切机制尚有待进一步研究[30]。

3 SGLT2抑制剂的安全性

由于这类抑制剂对SGLT2高度选择，从而不发生肠道葡萄糖/半乳糖转运的显著抑制，故临床上尚未观察到胃肠道不良反应。SGLT2抑制剂单一疗法低血糖发生率极低，与安慰组相似，分别为0%～3.6%和0%～2.7%[31－32]。SGLT2抑制剂发生低血糖的风险是小概率事件，但联合磺脲类或胰岛素时，其低血糖的发生率随之增加[33－35]。在24周的随机对照试验中研究达格列净（5或10mg/d）加至格列美脲（4mg/d）观察其低血糖事件发生率，分别为6.9%和7.9%，安慰剂组为4.8%[16]。在48～52周的对照试验中，SGLT2抑制剂加胰岛素组和加安慰剂组相比，低血糖的发生率分别为51%～59% 和 48%～58%[33－34]。目前尽管这类抑制剂发生低血糖事件的风险极低，但联合其他降糖药物如磺脲类或胰岛素，可能会进一步增加低血糖发生率。基于目前研究的结果，在接受磺脲类或胰岛素的治疗时，如果联合这类抑制剂时，建议减少磺脲类或胰岛素剂量以免增加低血糖事件[5－7]。

SGLT2抑制剂主要不良反应是女性的霉菌性阴道炎，与安慰剂比，其发生率分别为7%～8%和1.5%～2%[3－4,33]，而在男性患者，龟头炎发生率有所增加，主要见于未行包皮割除术的患者[3－4,33]。尽管已经上市的坎格列净、达格列净、恩格列净说明书中有提到在使用时会增加尿路感染的发生率，但目前的临床研究结果并未得到充分的证实[3－4,33]，而糖尿病患者血糖控制不理想就容易出现尿路感染[36]。关于尿路感染不良事件仍需要进一步大量临床数据去证实。

容量相关的不良事件在使用SGLT2抑制剂患者中已得到证实，特别是老年以及使用利尿剂的患者更容易发生[37]。这类抑制剂可引起LDL轻度增加，因此在初始治疗时应该进行评估，以及在整个治疗过程中应该进行定期的检测[31]。

目前，患乳腺癌和膀胱癌风险增加仍是使用SGLT2抑制剂需考虑的一个安全问题。之前尽管达格列净在临床前的动物毒理学实验未发现有肿瘤增加的风险，而在临床前试验中发现女性的乳腺癌以及男性的膀胱癌发生率增多，但差异无统计学意义。由于担忧发生肿瘤的风险，2012年1月美国FDA未予批准达格列净上市，直到2014年才获准上市。最近的临床数据显示膀胱癌和乳腺癌的失衡可能是由于早期诊断，而不是癌症发病率真正增加。研究发现坎格列净在临床试验中未观察到有肿瘤增加风险，因此作为SGLT2抑制剂中第一个药物批准上市。迄今，SGLT2抑制剂是否诱发肿瘤仍不确定，需要更大的样本量，长期的暴露随访以及不同的种族间进一步的研究证实[35-36]。在临床研究中发现坎格列净增加血钾升高风险,尤其是患有中度肾功能损害的患者，正在服用某类干扰钾排泄的药物，比如保钾利尿剂或干扰肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物，如血管紧张素转换酶酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。对这些患者应该进行定期监测血钾[5]。

最近，美国FDA发布药品安全信息的警告,目前所有上市的SGLT2抑制剂均有增加糖尿病酮症酸中毒的风险，这些患者血葡萄糖轻度至中度增高，甚至血糖正常，表现非常不典型[38]。警告基于2013年3月至2014年6月期间有20例需要住院的酮症酸中毒患者上传FDA不良事件的报告系统[39]，其机制可能由于SGLT2抑制剂诱发的胰高血糖素升高导致胰岛素和胰高血糖素比例的下降，加强脂肪酸氧化，使酮体生成增多，最终发生酮症酸中毒[35-40]。这种不良事件的发生率非常低，根据疾病分期、β细胞衰竭的程度以及胰岛素的状态，是可以预测和预防的[39]。

4 小结

2型糖尿病是一种慢性进展性疾病，如果不加治疗，可能会导致显著增加其并发症以及病死率，血糖的控制是糖尿病管理基石；ADA/EASD推荐二甲双胍作为新发2型糖尿病的一线治疗，然而由于二甲双胍不作用于β细胞功能，二甲双胍治疗的患者，初始HbA1C反应较好，之后逐渐出现升高。SGLT2抑制剂为二甲双胍治疗失败的患者以及胃肠道反应不能耐受的患者提供了一种治疗选择；其次，这类抑制剂独特的作用机制，可以有效地联合包括胰岛素在内的所有其他降糖药；而且，它能够促进体重减轻、血压降低，特别在Hb极高状态（如＞9%）时优于其他的降糖药。总之，SGLT2抑制剂为2型糖尿病提供了一种全新的选择，前途一片光明，但仍有许多问题有待进一步研究。