急性胰腺炎的肠内营养：从“胰腺休息”到“肠道唤醒”

杨 军，周 涛，付加强 （贵州省铜仁市德江县人民医院普外科，贵州德江565200）

0 引言

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是临床上一种凶险的疾病，轻型急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP）数日内可恢复，重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）有着较高的死亡率。目前，AP死亡率为 1.5% ～4.2%［1］，而 SAP 则可能高达 30%［2－3］。在美国，AP是第三常见的导致住院的胃肠道疾病的病因［4］。1904年，诺贝尔生理及医学奖授予了俄罗斯生理学家Ivan Pavlov，以表彰他在进食对胰腺分泌的影响的相关研究。根据他的研究，我们才推断了胰腺炎最经典的治疗方案——禁食［5］，因为当时的医生认为禁食可以减少“头相”、“胃相”和“肠相”的神经体液调节机制对胰腺分泌的促进作用［6］，急性胰腺炎时，为了使胰腺得到“休息”，减少其分泌，避免加重病情。这就是近一个世纪以来胰腺炎禁食的理论基础。最近，胰腺炎的营养治疗从完全禁食转变到肠外营养，又从肠外营养到鼻空肠管营养，其本质是在人们意识到营养治疗的重要性，但又受到“胰腺休息”理论的影响，在不违反“胰腺休息”理论的前提下，怎么让患者避免长期禁食对胃肠道的影响。近年来，“胰腺休息”理论越来越受到质疑，近期随着“肠道唤醒”理论的兴起，临床医生开始重视对急性胰腺炎患者胃肠道功能的保护［5，7－8］。 以下我们对 AP 肠内营养理念的转变及肠内营养开始的时间、进食途径及免疫营养作一综述。

1 “胰腺休息”理论的“衰落”

近一个世纪来，胰腺炎的主要治疗方式——禁食，其病理基础来自于20世纪初俄罗斯科学家在动物身上发现的，进食可以刺激胰腺分泌各种酶［5］。其刺激部位来源于上消化道，这也就是治疗胰腺炎所采取禁食的理论基础。因为我们担心进食再次刺激胰腺外分泌，再次“自我消化”而加重病情，所以我们常常在患者腹痛消失，胰淀粉酶恢复正常后才开始进食，而且还要谨慎地从无脂逐渐过渡至低脂饮食。随着近年来医学的发展，许多证据开始逐渐否定了这种观念。其一，胰酶的分泌在AP患者中是明显减少的，并且在非SAP上这一表现更为明显；其二，在AP恢复的患者中，通过对胰弹性蛋白酶的测定，其分泌不足者占86%；其三，病情越重的患者胰腺外分泌越不足，受损的胰腺细胞对生理刺激并不能完全反应［9－11］。 这提示，在生理和病理情况下，胰腺外分泌可能会对诱因产生不同的反应。Márta等［12］进行了一项Meta分析，结果显示在MAP患者和SAP患者中，肠内营养组相对于“禁食”组有着更佳的临床结局。

近期，我国学者的一项回顾性研究——早期鼻胃管进食和全肠外营养对AP的有效性及安全性，发现鼻胃管进食组有着更低的胰腺感染和胰腺外感染的发生率，且住院时间更短。而肠外营养组患者有着更高的多器官功能衰竭发生率、病死率及高血糖发生率［8］。

一项Meta分析［13］显示，鼻胃管途径的进食可替代鼻空肠管，且对于SAP是有效的；另一项Meta分析［14］显示，非SAP患者早期进食相对于延迟进食并不会增加住院时间，致死率和再入院的发生率。

新英格兰医学杂志近期发表了一篇荷兰的多中心随机对照研究，对比SAP患者24 h内开始鼻肠管进食和72 h后开始的经口进食的临床结局差异性。将208名SAP患者分为两组，鼻肠管组和经口进食组，研究结果为：两组在感染发生率，包括胰腺感染、菌血症和肺炎（25%和 26%，P＝0.87），死亡率（11%和 7%，P＝0.33）均无差异性［15］。

更为激进的是，我们传统的渐进性过渡饮食法——纯流质到半流质再到普通饮食或者饮食的能量逐渐提升目前也似乎被几项研究所颠覆。Petrov等［16］和 Moraes 等［17］分别发表了其研究成果：MAP患者在纯流质饮食、半流质饮食和全固态饮食的进食情况下，三组患者住院时间无差异性，并且在能耐受全固体饮食的患者中，其住院时间比其他两组患者有所缩短。 Lariño⁃Noia 等［18］把所有诊断为 AP 的患者，无论轻型还是重型随机分为两组，肠鸣音开始恢复后，一组接受全能量饮食，另一组接受低热卡饮食，而后逐渐过渡至全能量饮食。令人惊讶的是，两组患者在住院时间和进食耐受性无差异性。有三项关于AP一开始进食是采取纯流质无脂饮食，还是低脂固体饮食的RCT研究，其中两项结果都表明一开始进食低脂饮食是安全、有效、能耐受的，并且可缩短住院时间，较无脂纯流质饮食能够提供更多的能量［17，19］，但其中一项研究结果显示一开始低脂饮食并未缩短住院时间［20］。而一项Meta分析则显示非流质饮食和流质饮食相比，其并未增加腹痛的发生率，并且可减少住院时间。但该项Meta分析仅仅涵盖了三项RCT的研究，虽然纳入的该三项研究均为高质量的，但由于数量少，可能仍然有偏倚存在［21］。

“胰腺休息”理论正在受到冲击，传统观念开始受到越来越多研究者的质疑。而近年来，胰腺炎早期进食及肠道保护的研究越来越多，“肠道唤醒”理论逐渐兴起。

2 “肠道唤醒”理论的兴起

前面我们已经说过，AP早期的进食不仅不会造成胰腺分泌的增多，反而会缩短住院时间，降低并发症发生率，那这又是为什么呢？AP时我们肠道主要的变化是什么呢？Schletroma等［22］研究证实 AP时肠道的渗透性会增加，也就是我们所说的肠粘膜屏障受损，细菌移位，产生内毒素血症，其不仅是全身炎性反应综合征的始动因素，而且是造成多器官功能衰竭的重要原因。其实在20世纪已经有相关研究报道，在MAP中严重的细菌感染始动因素就是肠道菌群的异位，产生肠源性的脓毒血症。但肠道屏障功能障碍的机制仍不是十分明朗。肠道屏障的各个部分，在免疫学、细菌学、形态学上可能相互依赖和相互影响，并可能通过一些潜在的细胞内分子信号传导通路的改变诱导肠粘膜上皮的功能障碍［23］。近期几项研究［24－25］发现，通过 PI3K/Akt/Sp1 信号通路产生的H2S可抑制AP大鼠的肠道运动。而另一项在AP模型小鼠身上的实验［26］表明，由TNF⁃α介导的炎性介质的逐联放大效应，导致了肠道的缺血再灌注损伤，从而引起严重的氧化应激，由此caspase⁃3介导的细胞凋亡途径激活促使肠粘膜细胞凋亡。关于AP肠道屏障功能障碍所致的各种并发症的报道很多，一项Meta分析评价了AP肠道屏障功能障碍的发生率，约60%，而肠内营养的早期使用可减少肠功能障碍［27］。由此可见，肠粘膜屏障的受损机制很复杂，但早期肠内营养可减少肠道的渗透性，血清内毒素和肠道细菌异位，增加肠道黏膜绒毛的数目，增加肠道分泌的IgA、IgG、IgM［28－29］。 所以 SAP 早期治疗的主要目标是维持小肠肠屏障的完整性，这些策略包括适当的液体复苏和早期肠内营养［30－31］。怎么保证肠道黏膜屏障的完整性，减少肠源性感染是目前治疗急性胰腺炎的重中之重，也是现在研究的热点。

近期的两项关于AP患者营养治疗的Meta分析显示，SAP的危重患者中，仍然能从肠内营养获益，其能减少病死率和器官衰竭率［12，32］。

目前相关文献集中研究肠内与肠外营养，早期与晚期肠内营养，鼻胃管和空肠营养，早期口服饮食和免疫营养，特别是谷氨酰胺和益生菌补充剂。其相关研究表明，早期肠内营养优于延迟肠内营养，鼻胃管和鼻空肠管同样有效，早期开始肠内营养的时间在入院后48～72 h为宜，并不推荐免疫肠内营养，如添加谷氨酰胺或益生菌［33］。这也是现阶段的研究比较统一的意见。但Petrov教授提出的现阶段AP肠内营养的“三难境地”：What to feed？ When to feed？ Who decide？——吃什么？什么时候开始吃？由谁来决定吃［34］？

2.1 吃什么？ 前面我们已经说到，胰腺炎一开始的饮食有低热量流质饮食，低脂清淡饮食和全能量固体饮食。传统的过渡饮食方法——水到纯流质低能量饮食，再到低脂清淡饮食和一开始即低脂清淡饮食，但Jacobson等［20］的研究似乎在进食耐受性和住院时间上无差异，但该研究对于出院标准的定义和开放标签的设计导致了实验组（一开始即进食低脂清淡饮食）的观察时间过长。而在对比三种进食对临床结局的影响前面已提及［17］，似乎对于AP的早期进食，“吃什么？”已经开始告别了传统的过渡饮食法。过渡饮食法对于早期能量的补充是严重不足的。目前尚需多中心、双盲、高质量的随机对照研究进一步证实早期即刻开始全能量饮食的安全性及有效性。

2.2 什么时候开始吃？ 有几个研究想根据临床的一些客观指标来评价进食的时间，比如胰酶的水平和CT影像学评价来决定进食的时间，还有根据胰酶是否低于正常值高限的两倍，和患者是否不再需要阿片类止痛药物作为是否进食的标准，但都因方法学上的交代不清，其实验数据的合理性、有效性存在着很大的问题［35－36］。

而另一项研究［12］，基于对主观指标来评估什么时候开始进食。评估指标包括：肠鸣音的恢复，腹痛的消失，无发热，胰淀粉酶及白细胞的下降。相关研究［18］发现，在症状改善后的早期进食是安全的，且全能量的固体饮食能缩短住院时间。目前很多研究证实了，MAP24 h内进食是安全的，SAP也应该在48～72 h内开始，以“唤醒肠道”［37］。 2013 年，美国胃肠病学院关于AP诊疗指南提到，MAP可在入院后即开始进食，而SAP也应该尽早开始肠内营养［38］。2015年的日本急性胰腺炎诊疗指南也推荐SAP的肠内营养治疗应该在入院48 h即开始，以减少感染并发症的发生［39］。

2.3 谁来决定吃？ 以医生为导向的诊疗模式其实在AP中占据绝大多数，患者什么时候开始吃，吃什么，全由医生来决定。这其实也就造成了现在很多研究的偏倚。Petrov教授在他的评述中已提到这一点［40］，为什么我们没有想到从医生为中心的治疗模式到以患者目标为中心转变。。

我国有相关的研究报道，其中一个RCT，纳入了149名SAP患者，随机分配入两组，一组直到胰酶恢复，腹痛消失，肠鸣音恢复后再进食，另一组基于患者自我主观感觉，如果其觉得饥饿了则开始进食。其结果表明了后者在住院时间上较前一组具有差异性，住院时间缩短，而在并发症及口服耐受性上则无差异［41］。另一项我国的RCT研究也有类似的研究结果［42］。但无论患者决定吃什么，该两项研究的进食策略还是遵循传统的饮食原则——逐渐过渡。

3 展望

急性胰腺炎的“休息理论”正受到挑战，“肠道唤醒”理论已成为当今胰腺炎营养治疗的热点，围绕这个理论相关的热点研究都基于肠内营养，对于肠内营养明确写入指南的，即MAP早期开始进食，SAP也应该在48～72 h内开始，以保护肠道黏膜，减少肠源性感染；进食途径鼻胃管、鼻空肠管及经口进食均有效且安全［36－38，43］。 在吃什么，从什么开始吃，并无高质量多中心的研究，不过相关研究初步表明，急性胰腺炎不需要从低热量纯流质饮食开始，甚至一开始即全能量的普通饮食也是安全的［16－20］。 而怎么吃，目前也开始有学者提出以结合患者生活质量（QoL）为导向的进食策略，不过到目前为止，相关研究少，也无高质量多中心的随机对照研究，未来AP的研究也许可以尝试把肠内营养治疗的策略同患者的生活质量结合起来［44］。

据此，我们应该重新审视胰腺炎的肠内营养治疗。从近年来的研究来看，MAP患者如能耐受进食，24 h内早期经口进食逐渐被接受，如不能耐受，可延缓进食时间，而SAP也应该在患者病情稳定后，早期肠内营养，一般在48～72 h内开始；从进食途径来看，现阶段研究对于经口、经鼻胃管及鼻空肠管均有效安全，但由于缺乏大规模多中心的研究，故谨慎起见，尤其在SAP，鼻空肠管为首选，而鼻胃管及经口进食需谨慎而行；从进食的成分来看，目前尚缺乏大规模多中心的研究，仅有部分研究提示，早期即进食全能量饮食有这种可能性，但我们仍认为在目前缺乏高质量研究的情况下，无论轻型还是重型胰腺炎，过渡饮食仍应该为首选。

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