肝细胞癌相关分子疗法的研究进展

（1徐州医科大学 江苏 徐州 221000）

（2南通大学医学院 江苏 南通 226001）

王莉1 王恩浩2 卢志超2 陈易寻2 谢璇（通讯作者）1

肝细胞癌是癌症相关疾病致死的最常见原因之一。目前国内外肝细胞癌的发病率稳步提升，有超过三分之二的患者在疾病晚期才被诊断，加上传统的放化疗效果并不显著，因此，肝细胞仍然是全球主要的医疗保健问题。

随着第一个多酪氨酸激酶抑制剂索拉菲尼问世，使晚期肝细胞癌患者的总体生存率得到改善。索拉菲尼通过伴随靶向癌细胞中的多种致癌信号分子以及肿瘤微环境起作用。最近，一项随机III期研究评估了靶向VEGFR1-3，FGFR1-4，PDGFR，RET和KIT的多酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼与索拉非尼的治疗效果[1]。尽管非选择性患者的乐伐替尼的TTP显著增加，但总生存期却使相似的。到目前为止，没有后期生物标志物能够可靠地确定对活性化合物反应的预测因子。除了缺乏对肿瘤进展的关键分子驱动因素的了解以及缺乏对患者选择的预测性生物标记之外，化合物的低估肝脏毒性或不足的抗肿瘤效力是最常见的失败原因。

近年来，一些研究表明分子改变和亚型在肝细胞癌患者亚群中可能是重要的，并且针对这些蛋白质的分子靶向药物是可用的。在临床试验设计的背景下，早期临床研究和最近的II期和III期临床试验已经在预选和富集的肝细胞癌患者中进行。在RAS突变的肝细胞癌中，一项试验验证了雷莫替尼和索拉非尼（约6%的病例）未能达到其主要终点[2]。然而，该试验筛选了肝细胞癌患者血浆中的KRAS突变，而没有将这些结果直接与肿瘤分析相关联，这可能导致结果高估突变频率。该试验选择了在索拉非尼下进展的晚期肝细胞癌患者根据CMET表达升高通过免疫组织化学用C-MET抑制剂TIVANTINIB治疗。值得注意的是，这种情况下的缺失效应部分可以解释为TIVANTINIB活性在肝细胞癌和非小细胞肺癌中独立于MET信号传导，因此，在免疫组织化学中通过CMET表达富集可能不是合适的选择标准。MET在DNA水平上的突变在肝细胞癌中几乎不存在，MET扩增很少见（低于肝细胞癌的3%）并且MET在蛋白质水平上的过度表达不等于致癌基因成瘾[3]。正如在其他实体恶性肿瘤中所见，大多数肝细胞癌具有平均20～60个蛋白改变突变，影响8～11个主要信号传导途径和生物过程。结果还显示肝细胞癌中遗传改变的谱是相当不均一的，并且在TERT，P53，WNT/CTNNB1，RAS/MAPK的启动子区以及涉及染色质修饰，泛素化的细胞过程的成员中描述了最丰富的遗传改变和氧化应激。然而，在其他实体恶性肿瘤（BRAF突变，EGFR突变，ERBB2扩增，ALK易位等）中存在的一些已知的可药用靶标在肝细胞癌中很少或不受影响。因此，我们仍然缺乏关于晚期肿瘤阶段的可行突变的确切频率和相关性的重要信息，这主要是由于该患者子集中没有肿瘤活检。

最近研究的结果和新一代测序技术的出现，提供了前所未有的深度和分辨率，预测基因组技术将在临床肿瘤学中发挥越来越重要的作用。此外，肿瘤细胞群内罕见遗传改变的分子解剖以及肿瘤的细胞组成和相应的肿瘤微环境（所谓的CYBERSORTING）可能有助于选择可能受益于特定（免疫）-肿瘤干预的患者。为了实现这一目标，迫切需要系统的和标准化的来自肝细胞癌患者的组织/血液标本（例如临床试验中的强制性和顺序活检）用于随后的前瞻性分子分析，以最终改善肝癌患者的诊断和治疗。

[1] Cheng A-L,Finn RS,Qin S,Han K-H,Ikeda K,Piscaglia F,et al.Phase III trial of lenvatinib (LEN) vssorafenib (SOR) in first-line treatment of patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC).Journal of Clinical Oncology 2017; 35: 4001-4001.

[2] Llovet JM,Merle P,Weiss KH, Yau T,Ross PJ,Mazzaferro V,et al.Phase Ⅱ Studies withRefametinib or Refametinib Plus Sorafenib in Patients with Mutant RAS Hepatocellular Carcinoma (HCC).Hepatology AASLD Meeting Supplement 2016;64; Abstract 1237:601-810.

[3] Schulze K,Imbeaud S,Letouze E,Alexandrov LB,Calderaro J,Rebouissou S,et al.Exomesequencing of hepatocellular carcinomas identifies new mutational signatures and potential therapeutictargets.Nature genetics 2015;47:505-511.