肺炎支原体肺炎患者IL-6、TNF-α、D-Dimer等细胞因子的研究进展

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肺炎支原体肺炎(Mycoplasmapneumoniaepneumonia，MPP)是由肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae，MP)引起的儿童下呼吸道感染，也是儿科最常见的非典型肺炎之一。MPP占小儿社区获得性肺炎的10%～40%，在流行期发病比例更高[1]，其大多预后良好，但有部分可发展为重症MPP、难治性MPP，出现肺坏死、肺实变、胸腔积液、闭塞性肺支气管炎等表现，也可发生皮肤、心脏、神经系统等多系统累及和多脏器损害，甚至引起死亡[2]。作者对近年来白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、D-Dimer对MPP患儿的价值及意义的研究进行综述。

1 MP的致病机制

MP的致病机制十分复杂，具体的作用机制虽有待充分阐明，但目前研究表明，主要包括直接损伤机制和免疫损伤机制[3]。直接损伤机制包括：粘附损伤、膜融合损伤、营养消耗、入侵破坏以及细胞毒效应。其中，粘附为细胞毒作用提供了条件，MP可以通过粘附、辅助蛋白、荚膜和侵入性酶直接诱导损伤，也可通过其代谢物、外毒素和外毒素样有毒物质、脂质、脂多糖和膜脂蛋白发挥其毒素样作用[4]。随着MP粘附在支气管细胞表面，细胞骨架重排，肺炎支原体穿透支气管黏膜并释放核酸酶和过氧化氢，导致支气管上皮细胞肿胀、坏死和融合，微绒毛运动变慢，结构变形和终止摆动，从而诱导淋巴细胞、浆细胞和单核细胞的浸润[5-6]。

MP诱发的复杂的免疫机制为导致机体肺损伤的主要原因[7]。MP的免疫损伤机制包括：体液免疫损伤、细胞免疫损伤、炎症损伤、抗原免疫损伤和免疫抑制。而MP诱导的炎症损伤在免疫损伤中占重要地位。聚合酶链反应分析表明，在BALB/C大鼠原发性MP感染后，TNF-α，IL-1β和IL-6的mRNA表达均显著增加，而IL-2及其受体的mRNA表达水平未见明显增加[8]。第2次感染后，TNF-α和IL-6的mRNA表达水平增加10倍，而IL-2的mRNA表达在24 h内迅速下降，IL-10的mRNA表达明显升高[8]。据报道，MP可以诱导IL-1β的产生，其广泛参与几种类型的损伤，包括组织破坏和水肿形成[9]。在MP感染后，IL-8的血清水平明显上升，而白细胞聚集于炎症部位，积累及释放大量活性物质造成机体损伤[10]。

2 MPP与细胞因子

MPP的病理改变主要为间质性肺炎，偶尔为支气管肺炎，是一种原发性非典型性肺炎，经飞沫传播。临床上主要表现为咳嗽、发热。MPP的具体发病机制尚未完全阐明，近期的研究指出机体的细胞免疫和体液免疫水平可能与MPP临床症状和肺损害呈正相关[11]。机体的免疫平衡状态依赖于各淋巴细胞亚群的相互协调、相互制约。T淋巴细胞是机体免疫反应的效应细胞和免疫调节细胞，表面抗原CD4+和CD8+的相互诱导和相互制约对调节免疫应答和维持自身稳定有重要意义[12]。研究发现体液免疫在MPP的发病中起着重要作用，病原体侵蚀机体时可激活免疫系统，生成多种细胞因子，如TNF-α、IL-6等，这些细胞因子的增高程度与疾病的严重程度、病程发展有关[13]。MP诱导细胞介导的免疫反应及细胞因子水平越高，导致的临床症状及肺损害也就越重。

MP感染能诱导产生各种细胞因子，这些细胞因子可能进一步对MP感染的发病机制、疾病的发生发展及预后有着重大影响[14]。贺金娥等[15]提出炎性细胞因子如TNF-α、IL-6等介导的炎症反应在MPP的转归中发挥重要作用。也有报道TNF-α、IL-6等细胞因子与MP诱发的毒性作用及预后密切相关[8]。还有国外研究发现，抗大环内酯类MP感染患者的血清干扰素γ(Interferon-γ,IFN-γ)、IL-6和干扰素诱导蛋白10(interferon-inducible protein-10,IP-10)水平高于常规MP感染患者[16]。

2.1 MPP与IL-6 IL-6是由纤维母细胞、单核巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、上皮细胞、胶质细胞及多种细胞产生、炎性介质中最早出现的细胞因子，当机体处于健康状态时IL-6分泌很少，而在炎症和感染的状态下，单核-巨噬细胞和T淋巴细胞会合成释放大量IL-6。全碧波和赵霞[17]通过观察60例MPP儿童[(4.8±2.7)岁]的IL-6、TNF-α水平，发现其明显高于同龄健康儿童，且合并有肺纤维化样改变患儿血清胸腔积液IL-6、TNF-α水平高于未合并肺纤维化样改变患儿，说明IL-6、TNF-α在儿童MPP发病时水平升高，其过度表达与患儿肺部损伤严重程度有关。邓英华等[18]通过比较50例MPP患儿急性期与恢复期的血清IL-6水平发现，急性期MPP患儿的血清IL-6高于恢复期，且显著高于同龄健康儿童的血清IL-6水平，说明IL-6作为前炎症因子在MPP发病早期水平升高，提示在MP感染状态下，机体IL-6合成及释放增多，同时其合成及释放的多少与感染的发生和发展关系密切。彭燕和刘志伟[19]观察了45例确诊的MPP患儿血清IL-6水平，发现其治疗前水平显著高于治疗后，表明IL-6参与了MPP发生和进展，在MP感染中起着重要作用。Zhang等[20]研究比较普通MPP与难治性MPP患儿血清中的IL-6水平，发现难治性MPP患儿的血清IL-6水平显著高于普通MPP患儿，且通过ROC曲线提出普通MPP到难治性MMP的血清IL-6界值为14.75 pg/mL，提示MPP患儿血清IL-6水平与病情严重程度相关，且IL-6超过14.75 pg/mL时出现难治MPP的可能性大。综上所述，IL-6与体液免疫的调节及肺部炎性反应的病理过程有关，水平高低可反映肺部感染程度；IL-6等炎症因子产生增加可加重炎性损伤。

2.2 MPP与TNF-α TNF-α是由单核-巨噬细胞产生的多显性细胞因子，具有包括促进细胞生长分化、调节免疫应答在内的多种生理功能，是一种有着重要生物学活性的炎性介质。它作用于呼吸道血管内皮细胞，增加粘附因子的表达，从而促使IL-1、IL-8、IL-18、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)分泌增加，引起炎性细胞的趋化、增殖，释放炎性介质，加重气道高反应性[21]。

吴小磊等[22]通过研究发现，MPP患儿血清及肺泡灌洗液中的TNF-α水平与病情严重程度相关，且伴有喘息症状组的MPP患儿血清及肺泡灌洗液中TNF-α水平较不伴喘息症状组升高，说明TNF-α在MPP的发病机制及诱发气道高反应性中起着重要作用。贺金娥等[23]观察了30例MPP患儿的IL-6及TNF-α水平，发现急性期的血清IL-6、TNF-α水平显著高于恢复期及健康对照组，且重症组显著高于轻症组，提示这些细胞因子可能参与了MPP的发病。庞焕香等[8]通过研究发现，急性期MPP患儿肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6等细胞因子水平显著高于恢复期及无肺部病变的对照组患儿。姚蔚峦等[24]研究结果与多数同类研究结果一致，发现TNF-α水平在急性期和恢复期观察组均明显高于健康对照组，且观察组中急性期明显高于恢复期。以上可见，TNF-α与MPP疾病的发病和进展关系密切，并可反映疾病的严重程度。

2.3 MPP与D-Dimer D-Dimer是凝血酶及因子Ⅻ作用的交联纤维蛋白经纤溶酶降解作用后的最终产物，可作为判断机体处于高凝状态或伴有继发性纤溶亢进的分子标志物，其水平增高提示体内凝血酶的生成及继发性纤溶系统的激活，是血栓前状态的一个敏感指标。D-Dimer与临床中的血液高凝状态密切相关，儿科多种疾病存在血液高凝状态，在有微血栓存在及血液高凝状态的疾病中D-Dimer检测阳性率较高。

顾海燕等[25]研究发现，重症MPP患儿D-Dimer水平显著高于轻症组，行线性相关性分析显示，D-Dimer水平与C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白细胞(white blood cell,WBC)及中性粒细胞比呈直线相关性，提示严重的MPP伴随D-Dimer水平升高，其机制可能为当MPP病情严重时，局部出现缺氧、缺血和酸中毒，加上病原体及其毒素的直接侵犯，使血管内皮细胞发生损伤，胶原暴露，激活凝血系统，形成高凝状态，从而形成微血栓，同时机体内的纤溶、激肽和补体系统也相继被激活，出现D-Dimer水平升高。CRP、WBC是目前普遍认可的与炎症反应程度呈相关性的炎性指标，故此研究也提示D-Dimer与MPP患儿体内炎症程度相关，重症MP感染时，过度持久的炎症因子刺激可损伤血管内皮细胞，使凝血、抗凝和纤溶系统平衡发生紊乱。林海庆和罗明鑫[26]发现难治性MPP患儿早期的血浆D-Dimer水平较普通型MPP早期的D-Dimer明显升高，提示D-Dimer与MPP患儿的病情严重程度及病情转归相关。

3 小结

MP是一类革兰染色阴性、缺乏细胞壁的原核致病微生物，常引起社区获得性肺炎。MPP的发病机制尚未完全阐明，可能与机体的细胞免疫和体液免疫密切相关。机体的免疫平衡状态依赖于各淋巴细胞亚群的相互协调、相互制约。T淋巴细胞是机体免疫反应的效应细胞和免疫调节细胞，表面抗原CD4+和CD8+的相互诱导和相互制约对调节免疫应答和维持自身稳定有重要意义。体液免疫在MPP的发病中起着重要作用，病原体侵蚀机体时可激活免疫系统，生成多种细胞因子，如TNF-α、IL-6等，其增高程度与疾病的严重程度、病程发展有关。多数研究表明MPP患儿急性期较恢复期、重症较轻症血浆炎性因子TNF-α、IL-6均增高，提示TNF-α、IL-6在MPP患儿的早期诊断、评估病情程度及判断预后方面有重要意义。也有研究发现，MPP伴有肺部纤维化样改变的患儿血清TNF-α显著高于无纤维化组，伴有喘息症状组高于无喘息症状组，监测血清TNF-α水平可作为诊断或研究MPP致肺纤维化的潜在标志物，有利于MPP患儿出现喘息症状及肺纤维化的早期预测及辅助诊断。D-Dimer是交联纤维蛋白在纤溶酶作用下降解后的一种特异性产物。研究表明，重症组MPP较轻症组的D-Dimer水平明显升高，且D-Dimer与CRP水平呈直线相关性，提示存在较重感染的患儿在临床尚未出现休克DIC等相关症状之前，部分患儿已存在血液高凝状态及微血管内凝血。故监测血浆D-Dimer水平可评估疾病炎症反应程度，对于早期发现重症病例具有重要意义。