脑干胶质瘤化疗的研究进展

李钦喜，卢晓闻，许烈鹏，郑云贵，陈 哲，黄志豪，袁 军

（汕头大学医学院第一附属医院神经外科，广东汕头515041）

0 引言

脑干胶质瘤是一种罕见类型的异质性脑胶质瘤，包括中脑、脑桥和延髓的胶质瘤，不同部位、不同年龄和不同病理学特征的脑干胶质瘤的临床治疗和预后差异性很大。脑干胶质瘤以综合治疗为主，包括手术、放疗、化疗、基因靶向治疗以及免疫治疗等新疗法。20世纪80年代之前，脑干胶质瘤被认为是一种均质性疾病，脑干被认为是手术禁区而无法进行手术，因此缺乏对脑干胶质瘤的病理学特性的了解，加之肿瘤对放化疗的敏感性差，最终导致脑干胶质瘤的预后很差［1］。近年来，有许多研究报道，即使在脑干区域立体定向活检也可以在成年人［2-3］和儿童［4］以低发病率和死亡率进行。大量活检的开展一方面证实了进行脑干活检的安全性和可行性，另一方面病理学诊断或分子生物学特性分析对脑干胶质瘤的进一步治疗具有重要的价值［5］。此外，我们希望将大量的研究进展转化到脑干胶质瘤的临床模型进行药物测试来发现新的肿瘤分子靶点，开发更多有效的药物来治疗这种异质性肿瘤，最终改善脑干胶质瘤的预后。

1 儿童脑干胶质瘤的化疗

1.1 儿童脑干低级别胶质瘤化疗1993年至2013年，在密歇根大学接受治疗的25例儿童脑干低级别胶质瘤的中位年龄为6岁，治疗包括手术切除、放疗和化疗，10年无进展生存时间（progression-free survival，PSF）为71%，总生存率为100%，研究结果显示了儿童脑干低级别胶质瘤存活率极高［6］。许多儿童脑干低级别胶质瘤进行手术就足够，而放疗通常用于手术后病情进展的患者［7］。手术是儿童脑干低级别胶质瘤的首选治疗方案，化疗可用于复发性或不能手术的患儿［8］。化疗也适用于年龄较小、可能发生手术并发症以及家庭不接受放射治疗的患儿。此外，儿童放疗的副作用日益受到关注，因此化疗被广泛应用于儿童脑干低级别胶质瘤的一线治疗，其目标是稳定肿瘤生长，降低分次放疗的长期发病率［9］。

1.1.1 一线细胞毒药物 长春新碱和卡铂是一线化疗方案，化疗失败后没有标准的挽救化疗方案［10］。Ronghe等［11］报道了16例不能切除或复发的儿童脑干低级别胶质瘤，中位年龄为4.2岁，均接受长春新碱和卡铂的化疗。在中位随访时间为57个月时，所有的儿童均存活，11例（68%）儿童肿瘤无进展（1例完全反应，8例部分反应及微小反应，2例病情稳定），研究结果表明该化疗方案对不能切除或复发的脑干低级别胶质瘤有效。这些结果强化了化疗在治疗这些肿瘤中的作用，特别是避免幼儿长期放疗潜在的后遗症，避免手术并发症高的侵袭性手术。

1.1.2 分子靶向药物 1例儿童脑干低级别胶质瘤接受了次全切除和放疗，6个月后MR提示肿瘤进展，病理证实BRAF V600E突变，患者开始使用威罗菲尼维持治疗6个月，6个月后脑MRI显示肿瘤大小减少＞70%，然后停用威罗菲尼后3个月脑MRI显示肿瘤进展，威罗菲尼以相同的剂量重新治疗，治疗2个月后肿瘤大小减小＞80%［12］。该病例报告表明威罗菲尼对携带BRAF V600E突变的儿童脑干低级别胶质瘤是潜在的治疗策略。使用小分子BRAF抑制剂进行治疗复发性脑干低级别胶质瘤和其他小儿低级别胶质瘤是目前临床试验的主题［8］。

1.1.3 贝伐珠单抗 以贝伐珠单抗为基础的化疗方案对幕上儿童低级别胶质瘤有效，但停药后几乎所有肿瘤再次进展，并需注意蛋白尿、关节炎、嗜睡等3级以上的不良反应及警惕远期毒性。以贝伐珠单抗为基础的治疗方案对儿童脑干低级别胶质瘤的有效性，有必要进行更大规模的前瞻性研究来确认这些结果。该方案不可作为儿童脑干低级别胶质瘤的一线化疗方案，需谨慎用药。

1.2 儿童弥漫内生型脑桥胶质瘤的化疗弥漫内生型脑桥胶质瘤（diffuse intrinsic pontine gliomas，DIPG）主要出现在儿童中，占所有小儿脑肿瘤的15%～20%［13］。它是小儿脑肿瘤的主要死因，中位生存期小于1年，诊断后患儿超过2年的存活率低于10%［14］。过去30年这种不良预后一直没有变化，儿童DIPG的浸润性和解剖位置使其不宜行手术治疗［15］。越来越多的化疗方案同被证实对提高DIPG的预后并无帮助，其中包括常规用于幕上胶质瘤的标准化疗药物替莫唑胺。放疗是儿童DIPG的标准治疗，虽然它可以显著改善患儿的治疗状况，但通常在6～9个月后复发并进展迅速［16］。既往有研究认为全身化疗或靶向药物在儿童DIPG中治疗失败是由于完整血脑屏障的存在造成药物输送不足［17］，最终药物实际上没有达到肿瘤部位［18］。

1.2.1 传统细胞毒药物 一项临床研究入组了25例儿童DIPG，16例患儿接受卡莫司汀、顺铂和大剂量甲氨蝶呤的BSG98治疗方案；9例接受厄洛替尼、西仑吉肽、尼妥珠单抗和长春新碱的靶向治疗方案。该研究表明放疗前化疗的BSG98方案能较好改善DIPG 患者的生存［19］。 Sirachainan 等［20］对 12 例儿童DIPG，在放疗的同时给予替莫唑胺化疗，放疗结束后继续应用替莫唑胺维持化疗，中位生存时间为（13.5±3.6）个月，1 年生存率为（58.0%±14.2%），该研究结果表明TMZ联合放疗对儿童脑干胶质瘤患者的疗效不明显。

1.2.2 分子靶向药物化疗 VEGF和PDGF通路在脑胶质瘤中至关重要，有研究［21］表明针对VEGF和PDGF通路的靶向治疗可能对高级别胶质瘤有益。儿童DIPG原发肿瘤和细胞系表现出对达沙替尼敏感的基因特征，达沙替尼能减少儿童DIPG的肿瘤细胞增殖、侵袭和诱导凋亡［22］。用卡博替尼作为单一药物治疗并未显示出对儿童DIPG强烈的抗肿瘤效果，但卡博替尼作和达沙替尼两种靶向抑制剂的组合较单一药物能协同抑制肿瘤进展［22］。Broniscer等［23］使用凡德他尼和达沙替尼联合放疗治疗儿童DIPG，研究结果表明凡德他尼和达沙替尼的组合并没有改变DIPG患儿的不良预后。

最近，一项临床前研究通过DIPG患儿取出肿瘤组织后建立DIPG原位异种移植的小鼠模型，进行RNA-seq分析和建立集成的计算模型，验证了儿童DIPG对帕比司他的敏感性，试验最终表明帕比司他是儿童 DIPG 潜在的治疗策略［24］。 Hennika 等［25］认为帕比司他是一种有效针对人类DIPG和鼠DIPG的肿瘤细胞靶向药物，但不显著影响携带H3.3-K27M突变体肿瘤小鼠的存活率，这可能与全身使用帕比司他的毒性相关，并可能通过联合治疗减少药物使用剂量来提高疗效。帕比司他在DIPG肿瘤细胞的分布比正常大脑组织较高，可能是由于血脑屏障的结构完整性受损，从而使得帕比司他能穿透血脑屏障并治疗肿瘤［26］。

脑胶质瘤是密集血管化的肿瘤，非常依赖于血管生成［27］。肿瘤血管生成抑制剂不同于其他抗肿瘤药物，其靶向于基因功能稳定的血管内皮细胞，可抑制肿瘤的恶化和转移，故理论上此类药物不产生耐药性，是治疗肿瘤的理想药物。因此，抗血管生成药物能抑制肿瘤血管生长，这可能对儿童DIPG的治疗有效。41例儿童DIPG根据抗血管生成方案进行治疗，首先是放疗联合拓扑替康，然后是抗血管生成三联药物，包括沙利度胺、依托泊苷和塞来昔布，12个月总生存率为61%，24个月总生存率为17%，该研究的中位总生存期为12个月。在以前的研究中儿童DIPG中位总生存期为8～11个月，12个月的总生存率为20%～50%［28-29］，24 个月的总生存率为 3% ～20%［29-30］。该研究结果表明接受抗血管生成方案的儿童DIPG有较好的总体生存率和药物耐受性［31］。

1.2.3 贝伐珠单抗 一项回顾性分析中，17例进展性儿童DIPG接受贝伐珠单抗治疗，16例获得了影像学及临床症状改善，总有效率为94.1%，患儿的中位无进展生存时间为12周（0～72周），中位生存时间为6个月（1～19个月）。该研究最终表明贝伐珠单抗治疗进展性儿童DIPG有效，但治疗后总生存时间改善不大［32］。含有贝伐珠单抗的方案在儿童、成人DIPG和高级别胶质瘤是可行和安全的，但对儿童DIPG患者没有生存益处［33］。贝伐珠单抗治疗儿童DIPG临床效果较差可能是由于存在完整的血脑贝伐单抗不能转运进入肿瘤微环境或VEGF表达不足［34］。

1.2.4 新一代烷化剂——替莫唑胺 替莫唑胺是一种低毒性的烷化剂，可以有效地穿过血脑屏障［35］。一项前瞻性研究［36］纳入15例儿童DIPG，放疗联合替莫唑胺治疗，中位随访时间为15个月，其中13例儿童死亡，2例儿童肿瘤进展，该研究表明放疗联合替莫唑胺并不能改善儿童DIPG的预后。有学者将替莫唑胺应用于放疗后的儿童DIPG，研究显示对比单纯放疗患儿而言，其对儿童DIPG的预后无任何帮助，只会增加化疗毒性［37-38］，因此建议不要在儿童DIPG化疗中常规使用替莫唑胺。

1.3 儿童脑干非DIPG高级别胶质瘤的化疗儿童脑干非DIPG高级别胶质瘤发病率较低，目前对这类疾病的分子特征了解很少，预后较差，尚无统一的化疗方案。Klimo等［39］认为脑干非DIPG高级别胶质瘤预后不良，对于这类患者可能需要选择最大肿瘤细胞减灭术。

2 成人脑干胶质瘤的化疗

脑干胶质瘤在成年人中并不常见，仅占颅内脑胶质瘤的1%～2%。在成人中，低级别表型占主导地位，这一特征解释了成人脑干胶质瘤比儿童脑干胶质瘤有较好的预后［40］。成人脑干胶质瘤是一种罕见的异质性脑肿瘤组，表现出不同的影像学特点、临床过程和预后，更好地了解这些肿瘤的病理学特征对于选择治疗方法很重要［41］。

替莫唑胺在成人脑干胶质瘤应用广泛，具有良好的耐受性，而且对放疗失败后的复发性脑干低级别弥漫性浸润性胶质瘤可能有效［42］。一项纳入28例成人脑干胶质瘤的临床试验，用标准Stupp方案（同时进行放疗和口服替莫唑胺，随后再口服替莫唑胺）治疗成人脑干胶质瘤，与那些不是Stupp方案治疗的患者表现出明显生存期差异，两种治疗方案的中位总生存期分别为 23.1 个月、4.0 个月［43］。 Salmaggi等［44］报道了20例成人脑干胶质瘤接受替莫唑胺或联合使用丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱，并进行放疗；结果显示放疗并进行化疗的患者有15名得到改善，只进行放疗50%的患者病情稳定。

贝伐珠单抗治疗成人脑干胶质瘤的报告是罕见的，其对成人脑干胶质瘤的肿瘤抑制的证据可以为这些肿瘤的治疗提供一种选择。有研究［45］报道，6例成人脑干胶质瘤都接受贝伐珠单抗治疗，4例患者的临床症状得到改善，2例患者的肿瘤被抑制，研究结果表明贝伐珠单抗可能是成人脑干胶质瘤的有效治疗药物。

3 老年人脑干胶质瘤的化疗

脑干胶质瘤在老年人中罕见，至今没有文献讨论关于老年脑干胶质瘤的自然史、预后和最佳治疗策略。替莫唑胺和贝伐珠单抗等化疗药物可以提高老年脑干胶质瘤的生存率［46］。 Babu 等［47］报道，7 例老年脑干胶质瘤，5例患者进行了活检，2例患者进行了部分切除；在病理诊断后，患者接受放疗并同时口服替莫唑胺，随后肿瘤进展时接受另外的化学药物，临床试验最终表明老年脑干胶质瘤能够通过积极的放疗和化疗而提高生存率。

4 结语

在过去几十年，脑干胶质瘤的治疗没有明显改善的原因可能是由于缺乏肿瘤组织活检而导致对脑干胶质瘤分子生物学的了解不足。随着立体定位活检技术的安全性得到证实，我们对脑干胶质瘤的分子生物学有了进一步的认识。随着近期新的给药方式的兴起，如纳米技术和对流增强，使化疗药物能够突破血脑屏障，提高了药物在肿瘤组织的浓度，最终达到抗肿瘤的目的。总之，随着大量临床试验的进行，最终我们将给儿童和成人脑干胶质瘤的化疗带来新的希望。