病理生物学导向是抗血小板治疗的未来方向

颜红兵 霍勇

长期以来，在早期和强化期以阿司匹林为基础加用一种P2Y12抑制剂（替格瑞洛、普拉格雷或氯吡格雷）的双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT），是急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者的标准治疗［1］。ACS的病理基础是由冠状动脉粥样硬化斑块破裂导致血栓形成所致，而炎症引起胶原结构减弱导致薄帽状纤维粥样瘤破裂是斑块不稳定的机制。与稳定性冠状动脉疾病患者比较，ACS患者的特征为高炎症状态（导致抗血小板药物吸收延迟）、高致血栓状态（需要强化抗栓）、60%患者为多支冠状动脉病变（住院死亡风险增高50%）、30%患者合并糖尿病、合并肾功能不全和（或）心房颤动等（缺血与出血风险均增高）［2］。这种以斑块破裂占主导地位的ACS病理生物学长期影响着临床实践。

目前，认为ACS的发生主要有斑块破裂（50%）、斑块侵蚀（31%）和无血栓斑块（20%）3种机制，这些机制在一些患者中可能重叠和共存［3-6］。斑块破裂又可以分为伴全身炎症性和不伴全身炎症性，二者机制不同。显然，目前的临床实践远远落后于对ACS病理生物学机制的认识。ACS病理生物学机制包括冠状动脉斑块类型和患者的炎症状态，早期评估病理生物学机制对ACS患者抗血小板治疗的时机、强度和时间具有指导意义。

1 伴全身炎症性斑块破裂

炎症机制是纤维帽易损和脂质核致血栓的关键调节因子。适应性免疫也可以改变冠状动脉斑块的不稳定性。因此，对于伴全身炎症性斑块破裂的患者，宜选择替格瑞洛这种具有抗炎作用的多效性P2Y12抑制剂。

2 不伴全身炎症性斑块破裂

当缺乏全身炎症反应时，心理应激和剧烈体力活动也可能导致斑块破裂。罪犯病变微环境中的亚临床炎症，可能是导致冠状动脉斑块不稳定的一个原因。但这种局部炎症的触发和效应，可能不同于全身炎症患者，对于这类患者的最佳抗血小板治疗方案，还需要有更多的临床研究。

3 斑块侵蚀

与斑块破裂不同，斑块侵蚀缺乏特征性改变。侵蚀斑块具有不规则的表面，内皮细胞单层不连续，无纤维帽破裂，通常缺乏坏死核心。斑块侵蚀似乎主要与富含血小板的“白色”血栓形成有关。对于斑块侵蚀患者的最佳抗血小板治疗方案，同样需要有更多的临床研究。

4 无血栓斑块

在无血栓斑块的ACS患者中，冠状动脉循环功能的改变可能导致急性心外膜冠状动脉或冠状动脉微循环缺血。冠状动脉内给予乙酰胆碱引起近50%患者发生冠状动脉痉挛［4］。尚不能确定这类患者的最佳抗血小板治疗方案。

早期评估病理生物学机制对ACS患者的缺血与出血风险分层同样具有指导意义。目前主要采用腔内影像来评估斑块类型。然而，腔内影像评估的有创性、费用以及对器械和技术的要求，不可能被广泛应用于临床。因此，寻找评估斑块类型特异而敏感的血清标志物，同时结合目前临床常用抗血小板治疗缺血与出血风险分层的方法，对于早期动态评估斑块类型和生物学状态（炎症与致血栓状态），以及对于确定抗血小板治疗的时机、强度和时间，具有重要临床指导意义。虽然近几年出现了针对ACS患者DAPT的降阶梯治疗策略，但严格意义上仍然是一种“归类”治疗，而不是精准治疗［7］。

总之，长期以来单一关注斑块破裂过度简化了对ACS的认识，掩盖了ACS其他机制，可能忽视了不同治疗策略。将来ACS抗血小板治疗一定会根据病理生物学机制对ACS进行分类，为优化、分层和治疗提供个性化、精准化的策略依据。