硫酸镁在产科的应用研究进展

高崇兰

（成都市妇女儿童中心医院 四川 成都610000）

镁是人体必需的微量元素之一，镁离子是人体内300多种酶的辅助因子，在神经、肌肉和心脏功能中具有重要作用[1]。早在20世纪初硫酸镁即开始在产科得到应用，因其有降低神经肌肉联接部的兴奋性，具有解痉、增加全身各重要器官血流量的作用，在产科中主要应用于妊娠期高血压疾病、早产等疾病的治疗。随着硫酸镁的广泛应用，越来越多的研究发现在产前曾使用过硫酸镁的孕妇，其新生儿颅内出血及发生脑瘫的危险性降低，由此硫酸镁的神经保护作用得到了广泛关注。本文就硫酸镁在产科中的应用及研究进展综述如下。

1.硫酸镁的生理特点

镁离子主要存在于细胞间液中，是天然的钙离子拮抗剂，能解除平滑肌痉挛，扩张血管，对中枢有镇静作用。它是人体必需的元素，是继钠、钾、钙之后第四位阳离子，在细胞内阳离子含量中，仅少于钾离子，是体内能量代谢中的关键元素。口服硫酸镁溶液后，会在肠内形成一定高渗环境，肠壁粘膜不能吸收肠内水分，而使大量水分积聚肠腔中，机械性刺激肠的蠕动而排便，利用这一原理，临床上应用口服高渗硫酸镁溶液导泻[2]。硫酸镁在产科的使用方法多为静脉注射或者肌注，正常孕妇血清镁离子浓度为0.75～1.0mmol／L，治疗有效浓度为1.8～3.0mmol／L，超过3.5mmol／L即可出现中毒症状。镁离子在人体主要通过肾脏排泄，其治疗剂量浓度和中毒浓度很接近，所以临床使用中应注意膝跳反射、呼吸、尿量等变化情况。

2.硫酸镁在产科的应用

2.1 妊娠期高血压疾病

妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders complicating pregnancy）是妊娠期特有的疾病，是一组疾病的统称，包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫等，孕妇主要表现为高血压、蛋白尿等多系统累及症状，严重时可有子痫抽搐发生[3]。该病严重影响母婴健康，是孕产妇和围生儿病率及死亡率的主要原因之一。它能够缓解全身小动脉痉挛，改善子宫胎盘血供，故可以起到间接保护胎儿的作用。

硫酸镁在重度子痫前期抗痉及子痫的治疗中，其效果已经在美国、英国、加拿大妇产科医师协会关于妊娠期高血压疾病的治疗指南中得到肯定[4]，但是关于硫酸镁在轻度子痫患者的应用还存在争议。2002年，发表在柳叶刀杂志的大型临床对照实验，比较了上万例子痫前期患者，其中5055例硫酸镁治疗的患者，有40例发生了子痫，发病率为0.8%；安慰剂组发生子痫的为96例，发病率为1.9%。硫酸镁治疗组相对于安慰剂治疗组，子痫的发生率降低了58%。研究同样指出治疗63例重度子痫前期患者能预防1例子痫的发生(95%CI，38–181)，但是治疗109例轻度子痫前期患者才能预防1例子痫的发生(95%CI，72–225)。考虑到硫酸镁的中毒剂量和治疗剂量相似，及其使用相关副作用，关于轻度子痫前期患者是否需要使用硫酸镁治疗还存在争议。美国Parkland医院在2000年到2006年间，仅对重度子痫前期患者预防性使用硫酸镁，研究发现，未使用硫酸镁治疗的轻度子痫前期组中，子痫的发病率为1/92。进一步统计了87例发生子痫患者和6431例未发生子痫患者的急诊麻醉剖宫产率，分别为23%和4%，有显著性差异。由此需衡量两者利弊，如果对100例患者使用硫酸镁治疗，那么能预防1例发生子痫，但是会有99例过度治疗；另一方面如果不预防性使用硫酸镁，那么一旦发生子痫，就有近1/4的患者需要紧急剖宫产，以及全麻后随之升高的孕产妇和新生儿发病率、死亡率。目前大量研究已肯定了硫酸镁用于子痫和重度子痫前期的治疗，但是关于轻度子痫前期的使用指征，还需要更多的临床循证医学证据的指导。

2.2 早产

早产在我国的定义是指妊娠满28周至不足37周间分娩者，此时娩出的新生儿为早产儿[5]。美国等国家根据本国新生儿抢救技术，定义满24周至不足37周间娩出的新生儿为早产儿。早产儿各器官发育未成熟，出生孕周越小，体重越轻，其预后越差。临床对于早产的治疗，在胎膜未破的情况下，应使用宫缩抑制剂尽量延长孕周，改善新生儿结局。镁离子直接作用于子宫平滑肌细胞，拮抗钙离子内流，抑制宫缩。

然而，由于硫酸镁在临床的广泛应用，20世纪80年代，人们就开始注意到早产前曾使用过硫酸镁的孕妇，其新生儿颅内出血及脑瘫的危险性降低，提出硫酸镁可能对早产胎儿大脑有保护作用。关于硫酸镁的神经保护作用的研究主要集中在新生儿脑瘫发病率上面。早在1995年Nelson等的一项病例对照研究发现，与正常新生儿比较，脑瘫患儿的目前产前接受了更少的硫酸镁治疗(OR，0.14；95%CI，0.05～0.51)。的极低出生体重儿发生脑瘫的概率为7.1%，而对照组中36%的极低出生体重儿发生了脑瘫，并且推测硫酸镁可能通过维持血管稳定性，减少缺氧及兴奋性氨基酸对大脑的损伤。此后，很多学者开始关于硫酸镁的神经保护作用的研究，2003年，Growther等分析1062例30周前早产临产孕妇发现，硫酸镁治疗组孕妇的子代中、重度脑瘫的发生率明显低于未治疗组（3.4%对6.6%；RR0.51，95%CI，0.29～0.91）。Marret等对573例母亲进行了2年的随访，结果显示，母亲产前接受过硫酸镁治疗的婴幼儿死亡率比未治疗组低，分别为9.7%和11.3%；在存活的胎儿中，硫酸镁治疗组中脑瘫的发生率也低（7.0%对10.2%）。2008年，Rouse等在新英格兰杂志上发表关于孕妇使用硫酸镁可预防婴儿脑瘫的研究，更是在妇产科受到了广泛关注，该多中心双盲对照试验的纳入标准为，24～31周胎膜已破或者胎膜完整但宫颈已扩张4～8cm的早产孕妇，对符合标准的2241例孕妇随机使用硫酸镁或者安慰剂治疗。硫酸镁静脉使用的首次负荷剂量为6g，然后以2g/h滴速静脉维持。结果发现，新生儿一岁内死亡或者发生中、重度脑瘫的危险性两组无显著性差异（11.3%和11.7%，RR0.97，CI，0.77～1.23）；但是单独统计两组中、重度脑瘫的发生率后发现，硫酸镁治疗组脑瘫发生率较安慰剂组低，分别为1.9%和3.5%，RR0.55（CI，0.32～0.95），分别为1.9%和3.5%，RR0.55（CI，0.32～0.95），同时硫酸镁治疗组死亡率较安慰剂对照组高，分别是9.5%和8.5%，但是差异无统计学意义。近年来，相继出现一些大宗随机对照试验，认为应对早产孕妇使用硫酸镁以预防婴儿脑瘫的发生，2009年Doyle等对5个随机对照试验共6145例婴儿进行了系统性分析发现，与硫酸镁未暴露组婴儿相比，硫酸镁治疗组发生脑瘫的相对危险度RR为0.68(95%CI，0.54～0.87)，运动功能异常的发生率也有所降低（RR0.61，95%CI，0.44～0.85)，说明硫酸镁对于脑瘫的发生为保护性因素，同时发现使用硫酸镁治疗63例孕妇就可以预防1例脑瘫的发生，并且产前硫酸镁治疗与新生儿死亡率和其他神经系统损伤无相关性。

2016年1月美国妇产科医师学会（ACOG）发布了第652号专家共识，肯定了32周前短期使用硫酸镁对胎儿有神经保护作用。基于硫酸镁作为宫缩抑制剂疗效的不确定性以及其神经保护作用，目前美国Parkland医院只对24～28周的早产使用硫酸镁；而Birmingham医院对23～32周的早产孕妇使用硫酸镁以发挥新生儿的神经保护作用。临床硫酸镁使用方法：硫酸镁4g加于5%葡萄糖液100ml中，在30～60分钟内静脉滴注完毕，然后维持硫酸镁1～2g/h静脉滴注至宫缩＜6次/小时，每日总量不超过30g。

虽然关于硫酸镁预防脑瘫的流行病学研究已经很多，结果也令人振奋，但是关于其具体机制目前研究较少。目前关于硫酸镁神经保护作用的机制探讨，主要集中在动物实验方面。镁离子为NMDA受体选择性非竞争性拮抗剂，当母体血镁浓度升高后，通过胎盘也能很快的升高胎儿血液镁离子浓度，并能通过胎儿血脑屏障，使胎脑组织镁离子浓度升高。Hallak等研究发现，孕鼠严重缺氧后其子代海马和丘脑组织细胞层数减少并且出现核分裂，但是使用硫酸镁后能够减轻缺氧对子代海马组织造成的损伤。Burd等动物模型研究发现，在炎症相关的早产中，硫酸镁可以减少神经元的损伤，并且推测这可能是硫酸镁预防脑瘫发生的重要机制之一。Golan等研究表明，对缺氧损伤的孕鼠预防性使用硫酸镁后，其子代小鼠不会出现缺氧组的运动反射功能损伤。并且进一步研究硫酸镁的神经保护机制发现，母鼠缺氧损伤影响了其成年子代的运动功能，而孕期曾使用过硫酸镁的母鼠，其子代未出现相同损害，可能与硫酸镁稳定小脑组织脑源性神经营养因子（BDNF）有关。但是该研究发现，硫酸镁减少了海马组织CA1区细胞数，并且诱导了神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）的正常表达。Haramati等对基因水平研究发现，硫酸镁可以延缓缺氧对子代脑组织损伤，并且可以减少缺氧对不同基因的影响，并推测与上调细胞周期基因有关。根据动物模型中关于硫酸镁神经保护机制的研究认为，硫酸镁作为NMDA受体的非竞争性拮抗剂，可以对抗兴奋性氨基酸毒性，减少Ca2+内流所引起的细胞损伤；抗细胞凋亡作用，阻止神经细胞过度减少；改变血脑屏障的渗透性。

2.3 其他

临床上还使用50%硫酸镁局部冷湿敷，以预防和降低静脉留置针患者静脉炎的发生，硫酸镁具有镇静、消肿、扩张局部血管、增强血液循环的作用，从而减少静脉炎的发生。在产程中或产后会阴、宫颈水肿时，可使用硫酸镁宫颈注射或外阴湿敷方法以利消肿。

3.展望

镁离子是人体必需的元素之一，但是过量的镁离子会引起中毒反应，严重时会导致心脏骤停。其在产科中子痫及重度子痫前期的治疗已经得到认可，但是关于轻度子痫前期及早产治疗中尚存在争议。

镁离子是NMDA受体的非竞争性拮抗剂，其神经保护作用目前已有大量研究，但是由于各研究纳入标准、硫酸镁使用方法以及统计结果指标的差异，其确切的神经保护作用还需更多严密的循证医学证据证明。目前关于其机制的研究较少，主要集中在动物研究方面，在具体机制的探讨及硫酸镁神经保护作用应用于临床方面还有很长的路要走。

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[1]Slutsky I,Abumaria N,Wu LJ,et al.Enhancement of learning and memory by elevating brain magnesium.Neuron.2010,65(2):165-77.

[2]张义海,唐冬梅.使用硫酸镁应注意的问题.中国社区医师（综合版）.2004,6(3):2-3.

[3]Hoffman DJ,Marro PJ,McGowan JE,et al.Protective effect of MgSO4 infusion on nmda receptor binding characteristics during cerebral cortical hypoxia in the newborn piglet.Brain Res.1994,644(1):144-9.

[4]Vink R,O'Connor CA,Nimmo AJ,et al.Magnesium attenuates persistent functional deficits following diffuse traumatic brain injury in rats.Neurosci Lett.2003,336(1):41-4.

[5]Browne KD,Leoni MJ,Iwata A,et al.Acute treatment with MgSO4attenuates long-term hippocampal tissue loss after brain trauma in the rat.J Neurosci Res.2004,77(6):878-83.

[6]乐杰.妇产科学.第七版.北京:人民卫生出版社,2008:86-87.