阿尔茨海默病与睡眠障碍

郝元元 刚宝芝

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种与年龄有关的慢性神经系统的退行性疾病， 睡眠障碍是AD常见的临床表现之一。目前多项研究表明AD与睡眠障碍存在双向关系，睡眠障碍可以通过增加脑内β淀粉样物质(β-amyloid，Aβ)的沉积而增加了AD的风险，同时AD睡眠调节通路上关键部位的退行性改变也是导致睡眠障碍的病因，AD的病理学改变同样也可以导致睡眠障碍。睡眠障碍的患者较不伴有睡眠障碍的患者有更高的风险发展为认知障碍，积极干预睡眠障碍可能成为防治AD的临床新思路。基于此，本文对AD与睡眠障碍之间的联系进行综述。

1 Aβ与AD

AD患者的大脑有两个显著的组织病理学特征，即Aβ为主的细胞外淀粉样斑块和过度磷酸化的tau蛋白所致的神经细胞内神经原纤维缠结[1]。AD的病因仍然不明确，人们提出各种 AD发病机制的假说，其中最为公认的是AD异常的淀粉样蛋白假说(Aβ假说)[2]。Aβ是各种细胞前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)代谢过程中的正常产物，中枢神经系统中所有神经细胞包括神经元、星形细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞均可表达APP并产生Aβ。正常情况下Aβ的产生和降解保持平衡，可溶性Aβ本身并无神经毒性。Aβ假说的主要观点是Aβ产生或清除异常，导致可溶性寡聚物形式的Aβ聚合形成不溶性斑块，触发潜在疾病发病机制，最终导致神经元细胞凋亡和认知能力下降[3]，最终发展为临床AD。

2 Aβ与睡眠障碍的关系

现有研究显示严重的睡眠不足会增加脑组织液中Aβ水平。而且，有关动物和人类的研究显示，脑脊液中Aβ水平存在昼夜生理波动，在清醒和睡眠减少时增加[4]。慢性睡眠限制者(睡眠剥夺，每晚仅4 h的睡眠超过21 d)的多个脑区中Aβ沉积均显著增加[4]。2015年的一项老年人群研究也表明，睡眠持续时间减少和睡眠质量差均增加了脑脊液中可测量的Aβ量[5]。尽管如此，关于这个问题的研究仍处于起步阶段，仍需要在良好的认知健康的人群中进一步调查研究，以探讨睡眠质量的特定参数如睡眠时间、睡眠质量、睡眠效率等与Aβ沉积之间联系，以待针对性的达到减少Aβ沉积的目标。Mander等[6]的研究评估了通过简易智力状态检查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)评估后认知正常的受试者自我报告的睡眠质量因素(包括时间、干扰、延迟、效率和日间功能障碍等)和其大脑Aβ负担之间的关系，实验结果显示载脂蛋白ε4(apolipoproteinε4，APEOε4)阴性的受试者Aβ摄取值与APEOε4阳性的患者无明显差异，而匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)评分高于APEOε4阳性的受试者，睡眠潜伏期长于APEOε4阳性的受试者；回归分析结果显示睡眠潜伏期延长组的受试者Aβ的沉积更多，由此可见，睡眠障碍尤其是睡眠潜伏期延长增加了脑内Aβ的量，表明睡眠障碍是独立于APEOε4 基因的危险因素[6]。

3 AD与睡眠障碍

Kabeshita等[7]的研究显示，21.3%的AD患者存在睡眠障碍，各种睡眠障碍在AD患者中均有发生，其中发生率最高的依次为睡眠干扰、睡眠效率减低、日间功能障碍和睡眠中断。目前多项研究表明睡眠障碍既可以通过多种机制增加AD的发病风险，而AD的病理学改变同样也可以导致睡眠障碍，AD与睡眠障碍存在双向关系。

3.1睡眠障碍增加AD认知障碍的风险睡眠障碍是AD常见的临床症状之一[8]。睡眠和觉醒正常节律性交替紊乱可造成睡眠障碍。AD睡眠相关的变化与昼夜节律的中断、促进睡眠的神经回路中断、神经内分泌介质(如食欲素和褪黑激素)的变化和大脑中组织间液清除系统的干扰有关。现有研究已表明，睡眠障碍如总睡眠时间减少和睡眠质量差，增加了夜间觉醒次数[9]，而片段的睡眠增加了AD患者认知能力下降的风险，同样也增加了健康老年人未来出现AD风险的可能性[10]。

Lim等[12]通过横断面研究、纵向研究以及流行病学研究发现，睡眠障碍和睡眠时间缩短是认知能力下降和导致AD病情发展的风险因素，该研究还显示，睡眠片段化较高组发展为AD的风险是睡眠片段化较低组的1.5倍。 Sprecher等[13]关于人类的横断面研究也显示无家族史或APOEε4基因阴性的认知正常受试者的区域相关的淀粉样蛋白增加与睡眠减少有关。2016年Bubu等[14]的荟萃分析的结果显示，伴有睡眠障碍的AD患者发展为认知障碍的风险是不伴有睡眠障碍患者的1.68倍； Mander等[6]的研究结果得出30 min的睡眠延迟可以导致MMSE评分下降0.8%。

目前，通常将临床前AD分为3个阶段[15]：(1)无症状的脑淀粉样变性：脑内有淀粉样蛋白沉积，脑脊液中Aβ水平降低，但是无提示神经变性的其他大脑改变(如路易体痴呆的α-突触核蛋白聚集的改变等)，认知功能无下降。(2)脑淀粉样变性或早期神经退行性变：出现AD病理相关的神经元损伤标志物，如脑脊液中tau蛋白水平增加，AD相关脑区代谢减低及皮质变薄。(3)脑淀粉样变性、神经退行性变及轻微认知功能损害：即在第一、二阶段的基础上，表现出轻微的认知功能下降，除记忆下降外，其他方面如语义记忆、执行功能、注意、视空间功能等也出现轻微下降但不会影响日常生活能力。

现有研究表明，潜在的AD病理学改变可以出现在认知损害症状之前大约10～20年[16]，但是由于临床前AD认知损害轻微，临床前AD轻微的认知功能损害通常被误认为由于衰老而出现的正常生理表现而延迟了药物治疗。Rauchs等[17]的研究显示轻度认知功能障碍患者在病程早期患有睡眠障碍，并发现睡眠障碍与记忆障碍有关，该作者认为伴有睡眠障碍的认知功能下降的患者应属于临床阶段前的AD，这一研究表明了睡眠障碍不但增加了罹患AD的风险同时也可能加重了AD患者的认知障碍。

3.2AD导致睡眠障碍睡眠的交替出现和清醒是由抑制和触发通路之间相互调节实现的[18]，即包括视交叉前区腹外侧核所代表的促进睡眠的区域和以结节乳头核和基底前脑为代表的促进觉醒的区域共同参与的。中枢神经系统的视交叉上核(suprachiasmaticnucleus，SCN)的昼夜信号和下丘脑生物钟，扮演着睡眠开关的角色，随着年龄的增加，SCN的体积与细胞数量均有减少[19]，同时AD患者SCN的改变更加重了睡眠障碍；基底前脑的胆碱能神经元参与运动控制、体温调节、学习、记忆和快速动眼睡眠的启动和维持，AD基底前脑胆碱能神经元丢失及神经元退化，会导致睡眠-觉醒周期的紊乱，这也是导致AD患者睡眠障碍原因之一；中缝上核、脑桥及延髓网状核等与胆碱能相关的结构都参与睡眠的产生和转换，而AD 患者的上述结构均可能发生退化变性而导致睡眠障碍[20]。

前额叶皮质在掌控注意力、学习和记忆、行为、思维等多种脑的高级认知功能中起非常重要的作用，所以AD患者的皮质不同程度萎缩可以导致认知障碍。多巴胺是参与觉醒的重要受体，它可以控制胆碱能神经元的兴奋性，调控睡眠-觉醒周期，而随着年龄增长，多巴胺呈现下降趋势，这也是老年人尤其是老年AD患者发生睡眠障碍的原因。同时前额叶皮质对认知的调控功能与腹侧背盖区多巴胺神经元的放电及多巴胺的释放密切相关，而皮质下与之有关的重要靶点部位如背盖区、伏隔核、杏仁核、海马等神经核部位也都有多巴胺神经元及多巴胺受体的覆盖[21]，所以前额叶皮质的萎缩也是导致AD患者睡眠障碍的原因。海马作为脑内调控学习记忆的中枢，也接受大量的多巴胺纤维投射。因此AD患者海马不同程度的萎缩也会导致睡眠障碍。 Sexton等[22]的研究结论则表明睡眠质量差与额叶皮层灰质体积减小有关，同时睡眠障碍也增加了的额叶、颞叶和顶叶区域萎缩率，这提示睡眠障碍是AD的危险因素，同时AD也是导致睡眠障碍的原因之一。

3.3AD患者睡眠障碍的治疗越来越多证据表明AD和睡眠障碍之间具有重要的联系。睡眠障碍不仅降低患者的生活质量，也增加了家庭和护理人员的身体和心理负担，而目前对于AD仍没有治愈的方法。AD的临床药物治疗作用仅可保持病情现状，减缓病情进展，故帮助消除损害认知的因素，包括睡眠障碍成为治疗及延缓AD病情的关键方面。目前临床上治疗AD的常用药物主要有两类，主要用于治疗AD相关认知障碍，其中一类为胆碱酯酶抑制剂，包括多奈哌齐、他克林、加兰他敏及卡巴拉汀4种，另一类是N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，代表药物为美金刚[23]。广泛应用于AD睡眠障碍的治疗一般包括药物治疗和非药物治疗，其中药物治疗主要以褪黑素、乙酰胆碱酯酶抑制剂及对症治疗的抗精神病药物、抗抑郁药物为主；非药物治疗包括光照疗法及行为疗法，但仍需要更多的临床研究证明非药物治疗的疗效。综上可见，从根本上解决睡眠障碍问题对AD具有重要意义，其有可能成为治疗AD的新思路。

综上可见，睡眠障碍是多数AD患者中存在的临床症状，其是直接影响神经退行性病变过程的因素还是睡眠障碍只是神经退化的结果，仍是一个存在争议的话题。对AD患者睡眠症状适当的管理不仅对其生活质量有积极的影响，同时也提供了一种临床患者的筛选策略，对AD的临床前阶段建立睡眠管理及使用神经保护药物，以防止或延缓症状的发展和功能下降都是有帮助的。

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