中药通过调节肠道菌群干预高血压病危险因素的研究现状

李 航

作者单位：杭州市下城区东新社区卫生服务中心中医科（杭州 310003）

现代社会由于饮食结构和工作、生活节奏的变化，高血压病患者越来越呈现年轻化趋势。研究发现，作为人体第二基因组的肠道菌群不仅直接参与人体的正常生理代谢活动，且可能与高血压病的发生有重要相关性[1]。因此如果肠道菌群失调，肠道内有害菌将成为优势菌，而有利菌将成为弱势菌，如此不仅可导致消化系统疾病，还可导致高血压[2]。近年来关于中医药通过改善肠道菌群，进而影响多种高血压病危险因素的研究已成为热点，笔者就肠道菌群与高血压病相关性及中药干预现状综述如下。

1 肠道菌群与高血压病的相关性

2015年，Yang等[3]研究发现，高血压大鼠模型和高血压病患者均存在肠道微生物的丰富性、多样性、均匀度减少和厚壁菌门与拟杆菌门比值增加的微生态表现；另外还发现，加入米诺环素后不仅可降低厚壁菌门和拟杆菌比例，同时可降低其血压水平。2017年年初蔡军团队公布的研究结果不仅发现了高血压病患者的肠道微生物丰富度、多样性和基因数量均较健康者降低，还发现高血压前期已开始出现与高血压病类似的微生物组特征；同时移植了高血压病患者粪便的小鼠在饲养9周后的血压水平较健康者明显升高；该研究进一步证实了肠道微生物群对宿主血压具有直接影响[4]。2017年年底Nicola等[5]研究发现，喂食高盐饮食的小鼠两周后可导致一种被称作“鼠乳杆菌”的有益菌数量下降，同时其血压较正常饮食小鼠明显升高，且服用“鼠乳杆菌”后的血压水平则显著下降；另外他们还发现，对血压正常人群每天添加6mg的食盐后也会导致其乳酸杆菌数量的下降和血压升高，而若在此之前服用了益生菌后，上述指标均可保持正常。

2 肠道菌群与高血压病主要危险因素的相关性及中药干预现状

国外研究[6]发现，高血压病的主要危险因素包括肥胖、高胆固醇血症、糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化等。

2.1 肥 胖 肠道微生物与肥胖的关系是近十余年来的研究热点，目前已确定其为影响肥胖的重要环境因素之一[7]。研究发现，肠道菌群作为影响肠道能量吸收和机体代谢的重要因素，不仅可能通过调控宿主脂肪合成的表达参与肥胖的发生，且可引起内毒素血症，导致慢性低度炎症，从而诱发肥胖。近年来国外已有研究[8]还发现，肠道微生物产生的某些短链脂肪酸可能与肥胖等疾病密切相关。2017年宁光院士团队[9]研究发现，多形拟杆菌丰度在中国青少年肥胖人群中明显下降；且其血清谷氨酸含量显著高于正常体质量者，与多形拟杆菌数量呈反比；同时发现多形拟杆菌可降低小鼠血清谷氨酸浓度，增加脂肪细胞的脂肪分解和脂肪酸氧化，从而降低脂肪堆积，延缓体质量增速；另外肥胖患者肠道内的多形拟杆菌和血清谷氨酸水平在行减重术3个月即恢复至正常体质量人群。之后国外学者发现了一种能产生氧化三甲胺（TMAO，可能和心血管疾病、糖尿病发生有关）的代谢通路，认为TMAO可能参与了诱发机体肥胖的代谢通路，提示阻止特定的肠道微生物途径可预防肥胖和胰岛素抵抗[10]。

2.2 代谢综合征（MS） 作为一种以中心性肥胖为核心，伴糖耐量异常、血压异常、血脂异常等心血管疾病危险因子为组分的症候群疾病，国外研究发现饮食习惯和生活方式与该病密切相关[11]；但另有研究发现，脂肪本身并非是导致MS的根本原因，而肠道菌群与MS相关因素如肥胖、炎性反应等可能有一定相关性[12]。陈硕[13]研究发现，MS患者肠道总菌属、双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌属数量显著低于健康对照组；而球形梭菌、柔嫩梭菌、大肠杆菌数量则明显高于对照组。上述研究结果提示，MS患者存在肠道菌群失调，肠道菌群的失调可能与MS的发生、发展有关。

2.3 高胆固醇血症与动脉粥样硬化 近年研究证实，肠道菌群对胆固醇的代谢与吸收直接影响血清胆固醇水平，而胆固醇已被公认为影响动脉粥样硬化发生、发展的重要因素之一，因此肠道菌群可能与高胆固醇血症、动脉粥样硬化这些高血压危险因素存在一定相关性[14]。国外新近一项动物实验发现，小鼠肠道菌群可能通过降低牛磺B鼠胆酸水平调控小肠中法尼酯衍生物X受体，减少胆汁酸合成（已证实胆汁酸代谢是调节人体血清胆固醇水平的有效途径），从而导致高胆固醇血症和动脉粥样硬化[15]。有学者在经乳酸菌处理的大鼠中发现，血清和肝组织中的胆固醇、低密度胆固醇水平均呈明显下降[16]。

2.4 2型糖尿病 早前国外多项临床和动物研究结果已证实，2型糖尿病患者和大鼠体内存在的致病菌数量明显增高，而有益菌数量则明显下降；同时曾有学者发现，糖尿病前期患者和大鼠体内即已存在肠道微生物菌群失调[17]，此特点和高血压病极其相似[5]。另外有学者研究发现，肠道菌群可通过导致胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能损伤、糖脂代谢紊乱、脂肪过度积累和血管被破坏，不断促进代谢综合征的发生，从而形成2型糖尿病及其并发症[18]。国外[19]报道，给予小鼠高脂、高热量饮食，可使肠道菌群代谢产物醋酸增多，而增高的醋酸则可刺激胰岛β细胞释放胰岛素，进而引起一些代谢紊乱。

3 中医药调节肠道菌群干预高血压病主要危险因素的研究现状

3.1 肥 胖 郭虹雯等[20]研究发现，绿茶茶汤对于肥胖人群肠道中有害菌门的数量减少有明显抑制效果，并可改善有益菌门的相对丰度，且降低有害菌门的比例。新近又发现，肥胖小鼠喂食绿茶茶汤13周后有益菌门的相对丰度升高，同时有害菌门的相对丰度降低[21]。高雪梅[22]动物实验发现，给予普洱熟茶熏蒸的大鼠可能通过提高有益菌数量，降低肠有害菌数量，从而发挥一定的减重作用。金露[23]进行的动物实验发现，补充200～400mg/kg的竹茹多糖可通过改善肠道菌群结构、抑制肥胖相关的全身慢性低度炎症、提高胰岛素敏感性，从而抑制膳食诱导的小鼠体质量过度增加。邹宗尧[24]研究发现，与盐酸小檗碱具有相似生理活性的黄连碱可能通过改善肥胖小鼠肠道菌群结构、数量和肠道通透性，抑制肠道中属于变形菌门的阴沟肠杆菌的数量，减少脂多糖（LPS）的释放和吸收并抑制LPS/TLR-4信号通路，从而改善机体炎症状态以达到减轻体质量的目的。

3.2 代谢综合征 刘敏等[25]研究发现，藤三七类黄酮组分能促进MS小鼠肠道主要益生菌的生长，显著降低小鼠总胆固醇水平，并有一定的降低其血清低密度胆固醇的趋势；之后又发现，藤三七皂苷组分可改善高脂饮食诱导的MS小鼠肠道细菌紊乱，使其有害菌门丰度降低，有益菌门丰度增高[26]。黄倜[12]在前期研究发现含有同等剂量小檗碱的黄连煎剂糖脂调节方面优于小檗碱的基础上还发现，黄连煎剂可以逆转高脂饮食诱导的MS小鼠肠道菌群结构的改变，且其作用机制和小檗碱不完全一致。

3.3 高胆固醇血症和动脉粥样硬化 刘思颖等[27]研究发现，黄芩苷高、低剂量组均可降低高脂血症小鼠模型脱硫弧菌属丰度，且其高剂量组的血清肿瘤坏死因子-a、白介素-6、内毒素水平均较模型组显著降低。贺凯[28]研究首次发现，黄连生物碱可能通过激活胆汁酸受体通路相关蛋白，促进胆汁酸肝-肠循环，改善机体炎症水平及调节肠道微生物菌群来实现其降脂疗效。李玉波等[29]研究发现，越鞠丸组小鼠总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇含量明显低于动脉粥样硬化斑块模型组，且与辛伐他汀组的差异无统计学意义。徐小妹等[30]研究发现，泽泻汤可能通过一定程度恢复高脂血症大鼠肠道内有益菌的数量，从而降低大鼠血脂水平和保护其肝损伤。

3.4 糖尿病 冯新格等[31]研究发现，经常规基础治疗+二甲双胍+葛根芩连汤治疗3个月后的湿热型2型糖尿病患者的空腹血糖、饭后2h血糖、糖化血红蛋白水平水平均较对照组（除中药外均同上）显著降低，且其在提高肠道有益菌和降低有害菌菌群方面的疗效显著优于对照组。刘小溪等[32]研究发现，经常规基础治疗+二甲双胍+中成药（降糖丸具有健脾益气作用）治疗2个月后的脾虚型2型糖尿病患者的血糖及血清空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数均较对照组（除中成药外均同上）明显下降，且其肠道中的主要有益菌属数量较对照组显著增高，而有害菌数量则较对照组显著降低。庞书勤等[33]研究发现，经常规基础治疗+薯蓣粥（由单味中药生淮山药组成，治疗组）治疗3个月后的2型糖尿病患者空腹血糖、早餐后2h血糖水平均低于未使用中药组（对照组），且治疗组肠道内青春双歧杆菌、婴儿双歧杆菌数量和双歧杆菌总量高于对照组。王瑞风等[34]研究发现，大黄酸可能通过增加2型糖尿病模型小鼠和正常对照模型小鼠肠道中的拟杆菌数量，减少硬壁菌数量，从而干预糖尿病的防治。顾宁宁等[35]研究发现，黄连提取物组大鼠厚壁菌门、螺旋体门丰度均较2型糖尿病模型组降低，同时有益菌门的丰度显著高于模型组和二甲双胍组。另外，章常华等[36]研究发现，葛根芩连汤可能通过调节KKAy糖尿病小鼠肠道菌群结构，从而改善了血浆中LPS、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等炎症因子，进而发挥了对抗2型糖尿病小鼠胰岛素抵抗的作用。

4 结语

高血压发病机制复杂，其中肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、交感神经活动、胰岛素抵抗、水钠潴留等是目前较为公认的机制。然而近年国内外文献报道，高血压病的发生与肠道菌群失调直接相关[5-6]，提示其可能将成为中、西医治疗该病的新靶点之一。虽然目前国内、外尚无关于中药直接通过改善肠道菌群，从而发挥抗高血压病治疗的相关文献，但近年来国内多项研究结果已证实，中医药可通过显著调节肠道菌群，从而达到干预高血压病主要危险因素的作用。相关动物、临床研究的开展将有助于进一步揭开肠道菌群与高血压病之间的相关性，继而为中医药从肠道菌群角度防治高血压病提供理论和实践依据。