先天性心脏病相关肺动脉高压婴幼儿降肺压药物治疗进展

蔡腾 杨成会 卢一品 刘宏生

272029 济宁医学院附属医院心脏重症医学科(蔡腾、刘宏生)；272067 济宁医学院 (杨成会、卢一品)

先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)是一种常见的先天性疾病，在世界范围内影响约1%的新生儿[1]。先天性心脏病相关肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension associated congenital heart disease，PAH-CHD)是由体肺分流型CHD所引起的肺动脉压升高，为毛细血管前型PAH的一种，是CHD的常见并发症。目前，针对PAH-CHD的治疗关键仍是早期手术治疗纠正解剖畸形，但术后早期仍面临持续PAH，更严重地出现PAH危象，引起婴幼儿呼吸及循环衰竭，导致死亡[2]。因此，PAH-CHD术后的降肺压治疗对婴幼儿预后至关重要。目前随着分子生物学发展，多个针对不同分子机制降低肺血管压力的靶向治疗药物上市，引发PAH治疗的革命。然而，针对成人PAH的相关治疗研究较多[3]，而PAH-CHD婴幼儿的多中心大样本量的降肺压治疗研究较少，在临床实践过程中，PAH-CHD婴幼儿的治疗大多是成人治疗的外推。目前，PAH-CHD婴幼儿降肺压治疗靶向药物分为三类：一氧化氮类(包括外源性一氧化氮和内源性一氧化氮)、前列环素类和内皮素受体拮抗剂。本文主要就近年上述药物在PAH-CHD婴幼儿中的临床应用进展作一综述。

1 一氧化氮途径药物

1.1 外源性一氧化氮吸入

吸入一氧化氮是高选择性肺血管扩张药，能有效降低肺血管阻力，且对体循环压力影响较小。与其他降肺压药物相比，其具有显著的优势：第一，价格便宜；第二，对体循环压力影响小。1999年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准吸入一氧化氮用于治疗PAH引起的呼吸衰竭。随后，欧洲、加拿大、日本、澳大利亚也相继批准吸入一氧化氮的应用。目前，CHD术后应用一氧化氮治疗PAH已经成为心脏重症监护病房的基础治疗[4-5]。在欧洲，大概23%的CHD合并PAH的婴幼儿术后单独吸入一氧化氮或吸入一氧化氮联合其他药物治疗术后PAH[4]。吸入一氧化氮治疗新生儿持续性PAH已被许多研究证实[6]，但对婴幼儿PAH-CHD治疗的相关研究不多。近年来的相关研究进展如下：(1)2008年，国际循环协作组织针对吸入一氧化氮与安慰剂疗效有无差异做了一个系统性回顾研究，统计评价了4个终点事件，主要终点事件为死亡率，次要终点事件为住院时间、神经发育障碍、CHD术后PAH危象发生率，发现吸入一氧化氮组与安慰剂组比较，差异无统计学意义，但此次回顾性研究的部分结果数据不够可靠[7]；(2)Miller等[8]对124例中位生存年龄为3个月的PAH-CHD婴幼儿进行了一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验，结果表明CHD婴幼儿术后吸入一氧化氮能够减少出现PAH危象的风险，缩短术后恢复时间，这也是迄今为止最大的前瞻性研究；(3)Day等[9]对38例中位生存年龄为6个月的PAH-CHD患儿的研究发现，术后吸入一氧化氮并不能持续改善肺循环压力，也没有减少PAH危象的发生率。但该研究入组人数较少，且有些差异不能被统计分析；(4)Morris等[10]对12例中位生存年龄为8个月的PAH-CHD婴儿研究过度换气与吸入一氧化氮对治疗术后PAH的影响差异，发现两者降低术后肺循环压力的效果无差异，低剂量一氧化氮的吸入对心输出量及体循环压力的影响更小。

CHD患儿术后常规吸入一氧化氮是有争议的，但目前有证据表明合并PAH的右心功能不全患者吸入一氧化氮可以改善右心功能，因此对于此类患者吸入一氧化氮是合理的[4]。

一氧化氮吸入治疗的风险和不良反应：(1)高铁血红蛋白血症：一氧化氮进入血液与血红蛋白结合形成高铁血红蛋白，虽然医源性高铁血红蛋白血症较少见，但在一氧化氮吸入期间仍应每天检测血红蛋白含量，当高铁血红蛋白含量大于血红蛋白含量的2%～5%时，应减少或停止一氧化氮的吸入。吸入一氧化氮浓度为5～40 ppm时，高铁血红蛋白浓度最大为4%，目前尚无当吸入剂量<20 ppm时出现高铁血红蛋白超标的报道[11]；(2)二氧化氮：一氧化氮与氧气结合形成二氧化氮，可以导致呼吸道及肺组织损伤。目前，一氧化氮呼吸治疗仪会进行二氧化氮检测，当二氧化氮含量>5 ppm时治疗会终止；(3)一氧化氮停用后PAH反弹：目前已有报道一氧化氮停用后发生肺压力升高，这可能由于在吸入一氧化氮期间内源性一氧化氮的产生下调，这种不良反应能够通过与其他降肺压药物序贯应用而被减弱，同时应逐渐停用一氧化氮吸入[12-13]。

综上，PAH-CHD术后吸入一氧化氮降肺压治疗的临床研究结果仍存在争议，尚未形成共识，目前还未被指南广泛推荐。

1.2 内源性一氧化氮(5-磷酸二酯酶抑制剂——西地那非)

1999年，Atz等[12]首次报道西地那非应用于小儿心脏手术后，之后西地那非便被广泛应用于PAH。2012年，Barst等[14]对西地那非应用于婴幼儿的安全性提出质疑。随后，欧洲药品评价局(EMEA)和FDA对西地那非在婴幼儿中的应用发出安全警告。目前，在CHD术后应用西地那非的试验证据不多，但仍有在不同情况下应用西地那非的文献报道：(1)西地那非静脉制剂：Schulze-Neick等[15]研究发现，静脉应用西地那非联合一氧化氮吸入比单独一氧化氮吸入更能显著降低PAH-CHD患者术后肺循环压力，显示出西地那非对肺循环的高选择性，但静脉应用西地那非并未增加肺内分流。同年，Stocker等[16]另外一项关于西地那非静脉制剂用于房室间隔缺损术后婴幼儿的临床研究发现，西地那非联合一氧化氮吸入对降低肺动脉压力有协同作用，但同时会降低体循环压力和动脉氧分压。静脉注射西地那非在未满18周岁患者中的临床应用未被批准，因此相关研究报道较少；(2)西地那非口服制剂：自从1999年口服西地那非治疗CHD术后PAH被首次报道[14]，之后一些小样本量、非随机对照研究显示口服西地那非单独或联合给药治疗CHD术后PAH是有效的[17-18]。Palma等[19]对CHD合并中至重度PAH的婴幼儿口服西地那非进行临床研究发现，术前术后1周均口服西地那非(0.35 mg/kg，Q4 h)比仅在术后口服西地那非降低肺动脉压的效果更明显，同时术前口服西地那非组术后机械通气时间、ICU停留时间及住院时间明显减少。但是，Vassalos等[20]发现，对PAH-CHD患者术前应用西地那非并不能降低肺循环阻力，同时对左心室功能和氧合指数产生不利影响。

西地那非的大多数不良反应主要针对成年人，包括头痛、消化不良、腹泻、肢体痛。而在儿童中，大多数不良反应表现为呕吐、咳嗽、发热和腹痛。

目前的研究资料并不支持西地那非作为PAH-CHD婴幼儿降肺压的一线治疗药物，但有证据支持在以下3种情况下可应用西地那非：(1)预防术后PAH危象；(2)作为治疗右心功能不全的辅助药物；(3)作为停止一氧化氮吸入后的序贯治疗。

2 前列环素类

前列环素是花生四烯酸通过环氧合酶途径产生的。由于前列环素及其类似物能够抑制血小板活化，同时促进血管舒张，因此广泛应用于PAH的治疗。1992年，首次报道小儿心脏手术后应用前列环素类药物[21]。由于随着剂量的增加会引起体循环血管舒张，因此其临床应用一直受到限制。前列环素类药物通常应用于对吸入一氧化氮或内皮素受体拮抗剂效果较差的患者。然而，雾化前列环素类药物对缺氧性PAH已显示出其优势，例如对肺血管的高选择性，且不引起体循环压力的降低。

2.1 吸入伊洛前列素

伊洛前列素是一种人工合成的前列环素类似物。伊洛前列素通过抑制腺苷酸环化酶增加细胞内环磷酸腺苷(cAMP)降低肺循环阻力，同时研究发现吸入伊洛前列素能快速降低心房钠尿肽和环磷酸鸟苷(cGMP)水平。以上这些机制被认为与伊洛前列素的舒张血管作用相关[22]。有研究比较吸入伊洛前列素与吸入一氧化氮对PAH-CHD婴幼儿术后肺循环压力的影响，发现吸入伊洛前列素能明显降低肺循环阻力和肺动脉压，增加心输出量[23]。Loukanov等[24]研究吸入伊洛前列素与吸入一氧化氮预防CHD术后PAH危象的效果，发现吸入一氧化氮组(10 ppm)和吸入伊洛前列素组(0.5 mg/kg，Q2 h)的PAH危象出现次数、平均肺动脉压及机械通气时间无明显差异。目前，吸入伊洛前列素通用的起始剂量为0.5 mg/kg，伊洛前列素必须添加到雾化装置中，不同雾化装置有不同的效率。常见的不良反应为面部发红、面部红斑、支气管收缩和体循环压力降低。

2.2 静脉伊洛前列素

连续静脉应用伊洛前列素比雾化吸入伊洛前列素在理论上更具有优势，因为其能提供稳定的血药浓度。但吸入伊洛前列素具有更高的肺血管选择性，其不良反应较少。目前，静脉伊洛前列素的临床应用仍较少。

3 内皮素受体拮抗剂

内皮细胞产生的内皮素是一种强烈的缩血管物质，PAH患者血浆内皮素含量增加，能够促进内皮细胞增殖、纤维化及炎症反应，促进PAH的发展。目前，我们能在临床中得到的内皮素受体拮抗剂有内皮素受体A拮抗药(安贝生坦)和内皮素受体A、B拮抗药(波生坦、马西替坦)。西他生坦作为一种内皮素受体拮抗剂，由于可能引起致命性肝衰竭，其在2010年已被禁止应用于临床。

3.1 波生坦

波生坦是在2002年被FDA和EMEA批准的应用于PAH治疗的一线治疗药物。波生坦的第一个临床对照试验是针对艾森曼格综合征患者的。BREATHE-5实验结果表明，波生坦能明显改善患者6 min步行测试，对动脉氧饱和度没有明显影响，该试验周期长达40周[25-26]。目前，波生坦作为艾森曼格综合征治疗的一线用药，主要不良反应为肝损害，会引起肝酶升高，其发生率大概为10%。该不良反应可以通过药物减量或停药而逆转，因此，服用该药需每月复查肝功能。潘艳艳等[27]研究发现，PAH-CHD婴幼儿血管内皮细胞合成及释放内皮素1增加，口服波生坦能明显降低患儿血浆内皮素1水平，降低患儿肺动脉压力，提高运动耐量，改善患儿预后及生活质量。

3.2 安贝生坦

安贝生坦为选择性内皮素受体A拮抗药，其半衰期较长，1天口服1次。在对PAH-CHD的回顾性研究中发现，其能明显改善患者6 min步行测试，而未发现明显不良反应[28]。与波生坦相比，安贝生坦的肝损害发生率明显降低。

4 小结

综上，当前针对成人PAH(包括PAH-CHD)的靶向治疗方法越来越多。与成人PAH相比，婴幼儿PAH有其自身特异性。针对靶向药物治疗婴幼儿PAH-CHD的相关研究目前仍处于初级阶段。婴幼儿PAH-CHD的靶向治疗药物的相关研究证据十分缺乏，大样本量多中心的相关临床试验亟需进行。依据成人PAH-CHD的相关研究数据来指导婴幼儿PAH-CHD的临床治疗，未必是真实世界的反应，作为临床医生应谨慎选择靶向治疗药物。

利益冲突：无