自身免疫性甲状腺炎中西医研究进展

杨 成 金剑虹唐成坤 洪郁芝

自身免疫性甲状腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT）是自身免疫性疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）的一种，其中以桥本甲状腺炎（hashimoto thyroiditis，HT）为最常见。其主要特点是甲状腺组织内有大量淋巴细胞弥散性浸润，甲状腺腺体呈弥漫性肿大、纤维化，腺泡增生，血清中甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）高滴度[1]。目前西医治疗方法有甲状腺激素替代治疗，免疫抑制治疗，手术治疗等。中医辨证论治，治疗该病疗效显著[2]。现就近几年研究成果综述如下。

1 西医研究

1.1发病机制 AIT是一种自身免疫性疾病，目前发病机制尚不清楚。一般认为其发病可能与T细胞免疫反应、环境和遗传因素有关。

1.1.1T细胞介导免疫反应 研究[3]显示，HT的发生与辅助T细胞1型（Th1）与辅助T细胞2型（Th2）之间的平衡失调有很大关系，HT患者甲状腺组织内浸润的Th细胞以Th1细胞为主。并且，Th1释放的细胞因子还可促进Fas与FasL结合，导致甲状腺细胞凋亡[1]。近年发现Th17与HT密切相关[4]，Th17是一种新型CD4+T细胞亚群，可分泌白介素-17（IL-17），IL-17具有促炎作用，IL-17的促炎作用推动了甲状腺组织向特异性纤维化发展[5]。近年还发现Th3细胞也与AIT的发病相关，Th3细胞主要产生转化生长因子-β（TGF-β），具有抑制免疫功能的作用，并且，Th3可以抑制Th1和Th2细胞的过度活化，纠正Thl/Th2的平衡失调[6]。调节型T细胞（Treg）是一类具有降低免疫功能的辅助性T细胞亚群，研究[7]表明，HT患者Treg细胞百分比，Treg/Th17细胞比例均显著降低，Treg/Th17细胞的比例与HT患者的血清TPOAb、TgAb和促甲状腺激素（TSH）的水平呈负相关。

1.1.2细胞凋亡 细胞凋亡是AIT患者甲状腺滤泡细胞破坏的重要机制之一。Fas/FasL是甲状腺细胞凋亡的重要途径之一[8]，FasL与Fas结合后被激活，通过含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）级联活化和效应蛋白的聚集诱导细胞凋亡[9]。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）是一种死亡配体，与FasL同源，与细胞死亡受体DR4、DR5结合诱导凋亡。据研究[10]，与正常甲状腺组织相比，HT患者淋巴生发中心及淋巴滤泡附近的甲状腺滤泡上皮细胞TRAIL高表达，但淋巴细胞上却不表达，由此可得出，TRAIL与HT的发生密切相关。Bcl-2基因具有抗细胞凋亡功能，导致自身反应性T细胞的凋亡降低，诱导自身免疫性疾病的发展[11]，而有研究[12]表明，HT患者甲状腺组织Bcl-2低表达，从而使得甲状腺滤泡上皮细胞抵抗凋亡的能力下降。

1.1.3环境因素 硒是一种微量元素，是谷胱甘肽过氧化物酶和硫氧还原蛋白还原酶这两种硒蛋白的组成部分，这两种酶在体内具有抗氧化作用，以确保机体免受损害。国外研究[13]显示，硒可降低TPOAb滴度，与甲状腺体积呈负相关。荟萃分析显示[14]，硒可以显著降低AITD患者TPOAb、TgAb和促甲状腺素受体抗体（TRAb）的水平。国内外均有报道提示补碘导致的甲状腺炎发病率增加和高碘地区自身免疫甲状腺疾病高发的现象。碘可诱导Treg细胞减少，进而引起自身免疫反应[15]。研究[16]发现高碘摄入区的人群中自身抗体TPOAb阳性率明显高于正常碘摄入区的人群。最新研究[17]发现，幽门螺杆菌（helicobacterpylori，Hp）感染可能是桥本甲状腺炎致病因素之一，Hp是寄生于人胃部的一种革兰阴性杆菌，在幽门螺杆菌感染和甲状腺抗原产生的抗体之间可能存在交叉反应，导致AITD的发生。

1.1.4遗传因素 研究[18]发现，AIT的发病与人类白细胞抗原（HLA）基因有关，具有家族聚集倾向。

1.2治疗方法

1.2.1补硒限碘治疗 研究[19]表明，接受硒治疗的患者与未接受硒治疗的患者相比，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）/游离甲状腺素（FT4）比值要高，TPOAb滴度显著降低，甲状腺的体积略有减小。高碘摄入能使TPOAb滴度增大，从而引发自身免疫性甲状腺炎，所以提倡低碘饮食[16]。

1.2.2甲状腺激素替代疗法 自身免疫性甲状腺炎患者，当仅有甲状腺肿而无甲状腺功能减退时，一般是不需治疗的，服用左甲状腺素（L-T4）可减轻甲状腺肿，当后期出现临床甲减或者亚临床甲减的症状时，主要服用L-T4替代治疗[1]。

1.2.3手术治疗 患者并发甲状腺结节时要注意随访，当出现压迫症状、局部疼痛显著、结节呈进行性增大或有恶变倾向时应进行手术治疗[20]。近几年，射频消融技术（REA）是一个研究热门，作为一种新型治疗方案，侵袭性最小，并发症少，对于良性结节和结节性甲状腺肿，效果较好[21]。

1.2.4激素免疫抑制疗法 自身免疫性甲状腺炎病因在于免疫紊乱，所以理论上免疫抑制疗法是可以用于治疗的。但由于一些不良反应，故只有在紧急情况下使用。最新研究显示[22]，接受局部甲状腺体内注射地塞米松治疗的患者，其乏力嗜睡、记忆力减退、甲状腺肿大等症状得到明显改善。FT3、FT4升高较对照组明显，TPOAb、TgAb滴度降低明显，证明地塞米松局部注射治疗是有效的，而且不良反应较全身应用也减少很多。

1.2.5甲亢时期的治疗 该病早期可出现一过性的甲亢症状，可能是由于炎症破坏甲状腺滤泡细胞，使甲状腺素释放入血所致，此时一般不需抗甲状腺药物治疗；如果是同时合并Graves病的非一过性甲亢，则需要抗甲状腺药物治疗[20]。

2 中医研究

2.1病因病机 自身免疫性甲状腺炎在中医传统医籍里无对应名称，根据其症状及发病部位，归属于“瘿病”、“瘿瘤”范畴。瘿病的发生与饮食水土环境因素密切相关。唐汉钧教授[23]认为，足太阴脾经和足厥阴肝经循行的路线经过颈部，故HT发病与肝脾密切相关。而女子的经、孕、产、乳等生理特点与肝经气血密切相关，故女性易患此病[24]。李红教授[25]认为，HT也与先天禀赋密切相关。

2.2辨证论治 李琳瑜等[26]总结张兰教授经验，认为本病分三期，与三期相对应的有三个证型：早期为肝气郁结型，治宜疏肝理气，清热泻火，方选柴胡疏肝散加减；中期为肝郁脾虚型，治宜疏肝健脾，理气化痰，软坚散结，方选逍遥散加减；后期为脾肾阳虚型，治宜温补脾肾，化痰软坚散结，方选真武汤或实脾饮加减。杨春青[27]总结陈晓雯经验，在治疗时强调“治未病”思想，遵循“法随证立，方从法出”的原则，以肝脾论治为重点，以扶脾柔肝消瘿法为宗旨，创制了具有健脾益气、养阴柔肝、消瘿作用的方药芪芍消瘿汤（黄芪、太子参、白芍、桔梗、夏枯草、玄参）对桥本甲状腺炎进行早期干预。李红教授[25]经过多年临床实践发现，桥本甲状腺炎患者多出现口干咽燥，自汗盗汗，神疲乏力，少气懒言，大便秘结，食少纳呆，腰膝酸软，舌红或淡胖，苔少，脉细无力等气阴两虚症状，故认为本病当以益气养阴为主，重用生黄芪。病久正气亏虚，脾失健运，聚湿为痰，痰凝日久，阻滞气机血脉，痰凝互阻，故李教授提出治疗本病，应在益气养阴的基础上，佐以化痰祛瘀，重用川芎。

2.3针灸治疗 卡咪拉等[28]对20例自身免疫性甲状腺炎并伴甲状腺功能减退的患者进行浅刺合谷、曲池、阳陵泉、足三里、关元，在干预1个针刺疗程后，通过前后指标对比及统计分析，得出针刺不仅可以降低TPOAb、TgAb两种自身抗体，还有促进甲状腺功能恢复的作用。夏勇等[29]运用艾灸联合左甲状腺素钠片治疗桥本甲状腺炎患者，经过1个月的治疗，临床症状、眼征的改善优于单用左甲状腺素钠片治疗，改善所需时间也少于单用左甲状腺素钠片治疗。2.4中西医结合治疗 张颖[30]对80例HT患者临床资料进行回顾性分析，对照组采用单纯优甲乐治疗，观察组在应用优甲乐的基础上，同时予以消瘿汤及针刺，方用黄芪、石斛、蒲公英、象贝母、夏枯草、赤芍、党参、土茯苓、香附、玄参、积雪草、王不留行、白花蛇舌草；穴位为内关、阳陵泉、合谷。疗程1个月，结果显示，中西医治疗较单用西医治疗自身抗体下降更为显著，甲状腺肿大缩小及其他症状改善更为明显。

3 问题和展望

中医治疗自身免疫性甲状腺炎效果肯定，但当患者出现甲减症状或者出现其他急症时，需要先以西医治疗方法缓解紧急病情，单纯西医治法也有其局限性，中西医结合治疗方法，具有很好的发展前景。

［1］陈灏珠，钟南山，陆再英，等.内科学［M］.第 8 版.北京：人民卫生出版社，2013：697-698.

［2］包益洁，殷佩浩.桥本甲状腺炎中西医治疗临床研究现状［J］.现代中西医结合杂志，2014，23（15）：1703-1705.

［3］沈浩，胡玲.Th1/Th2细胞平衡偏移与自身免疫性甲状腺疾病的相关性研究［J］.中国实用内科杂志，2009，29（3）：252-253.

［4］ Figueroa-Vega N，Alfonso-Perez M，Benedicto I，et al.Increased circulating pro-inflammatory cytokines and Th17 lymphocytes in Hashimoto's thyroiditis［J］.J Clin Endocrinol Metab，2010，95（2）：953-962.

［5］Li D，Cai W，Gu R，et al.Th17 cell plays a role in the pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis in patients［J］.Clin Immunol，2013，149（3）：411-420.

［6］Prud'Homme GJ，Piccirillo CA.The inhibitory effects of transforming growth factor-beta-1（TGF-beta1） in autoimmune diseases［J］.Journal of autoimmunity，2000，14（1）：23-42.

［7］Xue H，Yu X，Ma L，et al.The possible role of CD4（+）CD25（high）Foxp3（+）/CD4（+）IL-17A（+）cell imbalance in the autoimmunity of patients with Hashimoto thyroiditis［J］.Endocrine，2015，50（3）：665-673.

［8］Erdogan M，Kulaksizoglu M，Ganidagli S，et al.Fas/FasL gene polymorphism in patients with Hashimoto's thyroiditis in Turkish population［J］.J Endocrinol Invest，2017，40（1）：77-82.

［9］Bossowski A，Moniuszko A，Bouzyk J，et al.Role of apoptosis in autoimmune thyroid disorders［J］.Endokrynol Diabetol Chor Przemiany Materii Wieku Rozw，2006，12（3）：216-220.

［10］郑俊敏，杨立勇，张声.桥本甲状腺炎甲状腺组织TRAIL、Caspase-3 的表达［J］.福建医科大学学报，2007，41（5）：429-432.

［11］Inoue N，Watanabe M，Ishido N，et al.Involvement of genes encoding apoptosis regulatory factors（FAS，FASL，TRAIL，BCL2，TNFR1 and TNFR2）in the pathogenesis of autoimmune thyroid diseases［J］.Human immunology，2016，77（10）：944-951.

［12］ Kaczmarek E，Lacka K，Jarmolowska-Jurczyszyn D，et al.Changes of B and T lymphocytes and selected apopotosis markers in Hashimoto's thyroiditis［J］.Journal of clinical pathology，2011，64（7）：626-630.

［13］Duntas LH.Selenium and the thyroid：a close-knit connection［J］.J Clin Endocrinol Metab，2010，95（12）：5180-5188.

［14］房方，卫红艳，王坤玲，等.硒治疗自身免疫性甲状腺疾病的荟萃分析［J］.国际内分泌代谢杂志，2016，36（4）：247-252.

［15］ Xue H，Wang W，Shan Z，et al.Dynamic changes of CD4+CD25+regulatory T cells in NOD.H-2h4 mice with iodineinduced autoimmune thyroiditis［J］.Biol Trace Elem Res，2011，143（1）：292-301.

［16］ Teng X，Shan Z，Chen Y，et al.More than adequate iodine intake may increase subclinical hypothyroidism and autoimmune thyroiditis：a cross-sectional study based on two Chinese communitieswith different iodine intake levels［J］.European journal of endocrinology，2011，164（6）：943-950.

［17］Choi YM，Kim TY，Kim EY，et al.Association between thyroid autoimmunity and Helicobacter pylori infection［J］.Korean journal of internal medicine，2017，32（2）：309-313.

［18］Kanga U，Tandon N，Marwaha RK，et al.Immunogenetic association and thyroid autoantibodies in juvenile autoimmune thyroiditis in North India［J］.Clin Endocrinol（Oxf），2006，64（5）：573-579.

［19］Pirola I，Gandossi E，Agosti B，et al.Selenium supplementation could restore euthyroidism in subclinical hypothyroid patients with autoimmune thyroiditis［J］.Endokrynol Pol，2016，67（6）：567-571.

［20］廖二元，莫朝晖，张红，等.内分泌代谢病学［M］.第3版.北京：人民卫生出版社，2012：504-506.

［21］Aysan E，Idiz UO，Akbulut H，et al.Single-session radiofrequency ablation on benign thyroid nodules：a prospective single center study：Radiofrequency ablation on thyroid［J］.Langenbecks Arch Surg，2016，401（3）：357-363.

［22］徐宏旦.桥本甲状腺炎地塞米松局部免疫治疗的临床疗效分析［J］.中国现代药物应用，2016，10（5）：137-138.

［23］吴雪卿，唐汉钧.唐汉钧从脾论治甲状腺疾病之经验［J］.江苏中医药，2016，48（8）：13-14.

［24］周仲瑛，金实，李明富，等.中医内科学［M］.第 2 版.北京：中国中医药出版社，2007：316.

［25］陈文信，李红.李红教授治疗桥本甲状腺炎经验撷要［J］.四川中医，2016，34（4）：1-2.

［26］李琳瑜，张兰.张兰教授论治桥本甲状腺炎经验总结［J］.辽宁中医药大学学报，2011，13（2）：145-146.

［27］杨春青.陈晓雯治疗桥本甲状腺炎的经验［J］.中医药临床杂志，2010，22（7）：612-614.

［28］卡咪拉，杨学智，李海燕，等.自身免疫性甲状腺炎的针刺干预作用和四诊特征［J］.中华中医药杂志，2012，27（7）：1938-1940.

［29］夏勇，夏鸣喆，李艺，等.灸药结合治疗桥本氏甲状腺炎的临床研究［J］.针灸推拿医学（英文版），2012，10（6）：359-363.

［30］张颖.中西医结合治疗桥本甲状腺炎的临床效果观察［J］.中国急救医学，2015，35（z2）：346-347.