我国耐多药结核病防治管理中的常见问题及对策

李仁忠

耐多药结核病被定义为至少同时对异烟肼和利福平耐药的结核病。世界卫生组织(WHO)估算全球每年新发耐多药结核病患者(含利福平耐药异烟肼敏感的患者)60万例；其中，中国每年新发7.3万例[1]。耐多药结核病的防治已成为全球和中国结核病控制主要关注的问题。目前，全球大约50%的耐多药结核病患者是由其他耐多药结核病患者直接传播造成的[2]，在耐多药结核病流行水平高的国家中，耐药结核病流行尤其与传播有关。发现和治疗耐多药结核病患者是减少耐多药结核病传播的一种主要措施。

然而，目前全球耐多药结核病患者发现和治疗水平均较低。2016年全球耐多药结核病发现率仅为26%、治疗成功率仅为54%；我国发现率约为15%、治疗成功率为41%[1]。我国自2006年10月起从规划层面上开展了耐多药结核病的防治工作[3]，出台了耐多药结核病诊断治疗管理指南和培训教材，开展了许多系统培训。目前这项工作已覆盖70%以上的地市，取得了可喜成绩。但由于耐多药结核病诊断和治疗比较复杂，使用的二线抗结核药物不良反应多[4]，对于我国结核病临床和防治医生来说，无论从临床和规划方面，都具有很大的挑战性，临床和规划方面的错误经常发生。为了尽可能避免这些错误发生，现将笔者及WHO、国际防痨联盟、国内结核病专家在对中国结核病临床和防治医生培训过程中发现的耐多药结核病诊断、方案设计和治疗管理方面存在的常见问题和对策进行简要阐述，以便进一步提高我国耐多药结核病诊断和治疗的管理水平。

一、诊断方面常见问题和预防措施

我国31个省、2/3地市、1/3县(区)已经具备了开展传统药物敏感性试验(简称“药敏试验”)和分子生物学快速耐药检测技术能力，但是在耐药结核病诊断方面经常发生以下几个方面的认识问题。

1. 认为所有抗结核药物的传统药敏试验结果都是可靠的：传统药敏试验对利福平、异烟肼、氟喹诺酮类药物、二线注射剂药敏试验结果可靠性较高，但对其他抗结核药物(如环丝氨酸、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、氯法齐明、利奈唑胺等)药敏试验结果可靠性差[4-7]，WHO不推荐对这些药物开展常规耐药检测[8]。出乎意料的是，我国许多医院开展对环丝氨酸、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸等抗结核药物常规的药敏试验，并且医生根据这些药物药敏试验结果制定耐多药结核病个体化化疗方案，这样会导致出现错误的治疗方案。

除了利福平、异烟肼、氟喹诺酮类药物、二线注射剂药敏试验结果可靠性较高外，判定其余抗结核药物是否耐药主要依据这些药物是否单药治疗1个月以上，如果单药治疗1个月以上，药物很可能耐药[4,9]。

2. 认为传统药敏试验对利福平和异烟肼耐药与否的结果完全正确：临床上常见医生完全依靠传统药敏试验对利福平和异烟肼的检验结果来诊断和治疗患者。但是实验室结果有可能出现辨别上的错误，如韩国结核病实验室研究显示，对菌株进行异烟肼药敏试验的正确辨别率为75.8%，误判率为24.2%；对利福平的正确辨别率为85.8%，误判率为14.2%[4]。尤其初治肺结核更容易出现错误，因为初治肺结核患者对利福平的耐药率低，利福平耐药阳性预测值低，药敏试验容易将利福平敏感患者错误诊断为对利福平耐药[10]。临床上经常遇到初治肺结核使用一线抗结核药物治疗有效，但传统药敏试验结果为对利福平和异烟肼耐药的情况，给医生的诊断和化疗方案制定带来许多困惑。

针对以上问题，上海市疾病预防控制中心(CDC)和上海市肺科医院的做法值得借鉴：专门成立专家组明确诊断并制订化疗方案，对初治肺结核患者使用初治化疗方案治疗2个月如痰涂片阴转、胸片显示病变明显吸收，则维持原来初治方案治疗，结果疗程结束时治愈率达到了69%(40/58)[11]。中国CDC于2012年出台的《耐多药肺结核防治管理工作方案》给出了具体处理方案，即初治肺结核患者治疗过程中，在药敏试验结果诊断为耐多药肺结核时，使用初治方案临床治疗有效(痰涂片阴转和肺部病变明显吸收)者，继续完成治疗方案疗程。须密切观察，每3个月复查(痰涂片、痰培养、胸片)一次至24个月，一旦出现痰培养阳性，并经药敏试验再次确认为耐多药肺结核，立即转换为耐多药肺结核患者进行治疗[12]。

3. 认为初治肺结核患者经药敏试验诊断对利福平耐药没有必要进行第二次确认：随着我国结核病分子生物学诊断技术的积极推广，越来越多的分子生物学技术用于耐药结核病诊断。临床常见应用分子生物学技术对初治肺结核患者进行耐药检测，结果为对利福平耐药，医生在没有进行第二次确认情况下直接按照对利福平耐药进行诊断和治疗。一项研究显示，耐多药结核病流行率低于5%的初治肺结核患者的阳性预测值约为32.4%[13]。我国初治肺结核患者耐多药结核病流行率为5.36%，也会出现相当比例的错判[10]。因此，对初治肺结核患者(耐药非高危人群)使用分子生物学快速耐药检测技术做出利福平耐药或耐多药结核病的诊断时要特别谨慎，应进行第二次确认，减少错误诊断和治疗[8-14]。

具体做法，初治肺结核患者第一次分子生物学技术检测为对利福平耐药时，必须采集另一份涂阳痰标本用同样检测方法进行复查，如果第二次检测仍然为对利福平耐药，则可诊断为利福平耐药；如果第二次检测为对利福平敏感，则诊断为利福平敏感；如果未进行第二次检测，则视为利福平敏感[8,10,14]。对于利福平敏感患者给予一线抗结核药物治疗，如果治疗2个月末复查继续痰菌阳性，立即进行分子生物学耐药检测，确定是否为利福平耐药或耐多药结核病。

4. 认为分子生物学技术检测结果为利福平耐药时必须依靠传统药敏试验确认：临床上经常遇到的错误是，对肺结核患者同时做分子生物学和传统药敏试验，医生在获得分子生物学检测对利福平耐药的结果后还要等待传统药敏试验确认，如果传统药敏试验检测结果为对利福平耐药，则诊断为利福平耐药，给予二线抗结核治疗方案；否则，继续原来一线抗结核药物治疗。这样会延误对耐多药结核病患者的诊断和治疗。美国加利福尼亚和韩国的2项研究结果显示，分子生物学检测对利福平耐药、传统药敏试验检测对利福平敏感的不一致率分别为3.9%(16/413)和6.9%(9/130)，一致率很高[15-16]，并且发现分子生物学技术检测对利福平耐药而传统药敏试验检测为敏感的患者使用一线抗结核药物治疗的效果很差，说明分子生物学技术检测结果较传统药敏试验更可靠[15-17]。因为分子生物学技术检测结核分枝杆菌rpoB基因突变(对利福平耐药者95%是rpoB基因突变)可以达到很高的敏感度和特异度[18-20]。传统药敏试验受药物接种技术、培养基质量、孵化时间、药物耐药临界浓度等多种因素影响，稳定性和重复性相对较差[21]。

对肺结核患者先进行分子生物学耐药检测，如果判定为利福平耐药，先给予耐多药结核病治疗方案加异烟肼治疗，同时对异烟肼、氟喹诺酮类和二线注射剂进行传统药敏试验，进一步判定是否仅对利福平耐药或为耐多药、广泛耐药结核病[8,14]。

5. 耐多药结核病的漏诊和过度诊断：一种情况，医生对复治失败/慢性患者没有及时进行药敏试验，而是继续反复使用一线抗结核药物治疗；另外一种情况，医生在没有进行药敏试验情况下仅依靠临床证据怀疑复治患者耐药，给予二线抗结核药物治疗[22]，这两种做法都是错误的。因为复治失败/慢性患者接近90%是耐多药结核病[23]，继续进行一线抗结核药物治疗会造成对患者治疗的反复失败，以及耐药结核分枝杆菌播散。而其他复治患者，如初治失败患者耐药比例较慢性患者低得多，初治失败患者常常由于病灶广泛、痰菌阴转延迟、死菌、患者服药依从性低等原因，到6个月疗程结束时痰涂片仍阳性。在上述情况下，这些患者仍对所有抗结核药物敏感，使用WHO的复治治疗方案可以治愈[24]。

因此，对于复治患者(包括慢性患者/复治失败患者、初治失败患者、复发患者)应尽可能进行耐药检测，如果使用分子生物学技术检测，操作方法同上。如果使用传统药敏试验，在等待结果期间，对于慢性患者/复治失败患者，应根据患者既往抗结核药物用药史给予经验性治疗方案治疗，对于初治失败和复发患者给予WHO的复治治疗方案治疗，等药敏试验结果出来以后再调整治疗方案[12]。

二、方案设计错误和预防措施

2012年我国出台了《耐多药肺结核防治管理工作方案》[12]，推荐了标准治疗方案，使得耐多药结核病治疗方案出现错误的可能性得到了降低。

但是，由于耐多药结核病治疗复杂、使用的抗结核药物不良反应多，医生经常会因为以下错误而制定效果弱的药物组合方案或单一药物治疗方案。(1)将单一抗结核药物添加到失败的方案中。许多医生由于知识不足，往往会发生“将单一抗结核药物添加到即将失败的方案中”这种经典错误，而增加单一的抗结核药物治疗常常会导致耐药性的扩大[25-26]。(2)药物不良反应导致使用效果弱的药物组合方案。医生担心不良反应产生医疗纠纷，往往会采用减少药物用量或停用药物的方法来减少不良反应。不良反应减少了，但治疗效果也降低了。减少药物的用量，甚至仅减少1/3，也会大大降低这些药物的疗效[8]。在化疗的继续期，未达到治疗剂量的药物最终会导致氟喹诺酮类药物单一治疗的结果。(3)医生出于同情患者的原因开出较弱的药物组合处方。当患者述说注射药物带来的痛苦时，医生同情患者而过早停用注射药物；当听说患者心情不好时，担心出现精神问题，不敢使用环丝氨酸；对于儿童患者不敢使用氟喹诺酮类药物和乙胺丁醇等。这样会减少药物选择种类，有可能造成对患者使用效果弱的药物组合方案或采用单一药物治疗。(4)医生对几种药物错误使用会导致较弱的药物组合方案。如在耐多药结核病治疗方案中仍把利福喷丁、利福布汀作为有效药物加入其中，会弱化治疗方案，因为利福喷丁、利福布汀和利福平具有高度交叉耐药[8]；另外，把力克菲蒺当成对氨基水杨酸(PAS)加入耐多药结核病治疗方案中而导致弱化治疗方案，因为力克菲蒺中的PAS含量太低，9片力克菲蒺相当于异烟肼426 mg、PAS 474 mg，与PAS每日8～10 g的用量差距很大，服用力克菲蒺等于单独服用异烟肼[27-28]。(5)二线抗结核药物的可及性导致错误的治疗方案。目前，我国二线抗结核药物的招标和采购渠道不畅通，一家结核病定点医院每年诊断耐多药结核病患者例数少，仅几十例，单独由每家医院招标采购二线抗结核药物难度较大，经常发生缺药现象。一旦缺药，会导致临床医生提供不适当的治疗方案[9]。

总之，耐多药结核病需要采用有效的治疗方案。治疗方案在强化期至少使用4种有效的抗结核药物，在继续期至少使用3种有效的抗结核药物，氟喹诺酮类药物和注射剂应是2种核心药物，应全疗程使用氟喹诺酮类药物，坚持使用6～8个月的注射剂[8,29-31]。所有化疗方案中的抗结核药物应该同时使用，连续加用单个药物会导致耐药性扩大。以省为单位做好抗结核药物使用的计划、招标、采购和供应，以保证持续的不间断药物供应，显得非常重要。

另外，治疗耐多药结核病需要毒性更小和时间更短的治疗方案。WHO推荐的9～12个月的耐多药结核病短程治疗的效果令人鼓舞，治疗时间短、成本低、疗效高[29,32]，值得在我国推广使用。

三、治疗管理中的错误和预防措施

耐多药结核病患者的治疗疗程长、费用高、不良反应多，治疗管理难度大。我国耐多药结核病治疗成功率为50%左右，耐多药结核病患者存在高丢失率、高失败率和死亡率[1,3]。治疗管理中常见的错误是因不良反应处理不当和治疗管理不到位而造成的丢失和失败等。

首先，要积极处理不良反应，尽可能不要减少药物剂量或者停药。医生必须树立一个坚定信念，优先保证对患者的治疗效果；而大多数患者不良反应较轻，易于治疗，很少有生命危险[8,29]。当患者发生不良反应时，通过提供辅助药物治疗、服药期间清淡饮食、采用逐步增加药物剂量、间歇使用注射剂、肌内注射和静脉点滴交替使用、同类药物替换等方法[8,12]，积极处理不良反应，尽可能不要减少药物剂量或者停药，确保对患者进行规范治疗。

其次，应该加强患者治疗管理，特别是继续期的治疗管理，提高患者治疗依从性。我国目前对耐多药结核病患者采用住院和门诊治疗相结合的治疗方式，对患者实施医务人员或经培训后的督导员进行全程督导服药，耐多药结核病患者先住院治疗2个月左右，出院后在基层卫生机构(社区门诊或者村卫生室)进行22个月左右的治疗管理[12]。患者住院期间是在医务人员监督下服药，但是出院后治疗管理存在不少问题。中国CDC的一项研究表明，出院后多数患者处于自服药物的状态，医生督导服药比例均较低，强化期不足42%，继续期不足32%；出现漏服药物者大多数为自服药物患者。出现上述问题的主要原因是没有在疾病预防控制机构、结核病定点医院和基层卫生机构间建立有效的沟通合作机制，缺少对基层医生进行相关知识的系统培训，以及对基层医生缺少激励措施等[33]。国家卫生部自2015年起将结核病健康管理服务工作纳入了基本公共卫生项目，我们要充分利用这个项目做好对耐多药结核病患者的规范治疗管理工作。

此外，医院和社区/村卫生室的感染控制条件往往较差。许多医院的医护人员和肺结核患者共用一个通往室外的通道，也没有将肺结核病区与普通病区分开、耐多药结核病病区与非耐多药结核病病区分开。一些社区/村卫生室条件简陋，没有将耐多药结核病患者和其他患者的服药时间错开等。医院等人群聚集场所，尤其同时收治HIV感染与艾滋病患者的医院，如果没有采取感染控制措施，可能会造成耐多药结核病的暴发流行。

四、结语

我国耐多药结核病防治工作开展的时间尚短，许多方面需要不断总结和完善。笔者简要总结了临床和规划方面经常发生的错误，并提出了预防措施，希望能够对结核病临床和防治医生有一定帮助。同时要不断完善相关指南和培训教材，继续对结核病临床和防治医生开展系统培训，不断提高他们的诊断和治疗管理水平。在此基础上，进一步加强政府承诺，提供充足保障和加强相关措施，对耐多药结核病患者实施免费诊断和治疗管理，争取早日控制我国耐多药结核病疫情。

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