白介素-2在实体肿瘤治疗中的应用

李光辉，

(解放军总医院第一附属医院肿瘤一科，北京 100037)

白介素-2(interleukin-2, IL-2)于1976年因促进骨源性T细胞生长而被发现，其基因于1983年被克隆，晶体结构于1992被成功解析。人类IL-2是由一个单基因的分泌型糖蛋白构成，相对分子质量为15 000，其编码基因位于第4号染色体[1]。重组IL-2是由T细胞受抗原刺激产生，具有广泛免疫调节作用的淋巴因子，其作为生物反应调节剂，并非直接抗肿瘤，而是通过激活T细胞、自然杀伤细胞及淋巴因子杀伤细胞等效应细胞产生细胞毒性从而杀死肿瘤细胞[2-3]。目前，重组IL-2广泛用于白血病、淋巴瘤、黑色素瘤以及肾癌，其他实体瘤中也取得了一定的疗效[4-8]。本文对IL-2在实体瘤治疗中的应用综述如下。

1 IL-2的生物学功能

IL-2并不能直接发挥抗肿瘤作用，主要是通过促进CD4+和CD8+T细胞的增殖间接产生抗肿瘤作用。IL-2诱导增殖的发生是通过原癌基因c-myc和c-fos以及抗凋亡基因家族Bcl-2而发挥作用。其参与T细胞的新陈代谢及糖酵解的过程，维持T细胞的增殖与分化，还能够促进自然杀伤细胞的生长，而且它与白介素-12可协同增强自然杀伤细胞毒性。IL-2在B细胞中的功能也逐渐被发现，其能够促进B细胞增殖与分化，还能够诱导淋巴因子激活的杀伤细胞。上述细胞毒细胞均不受主要组织相容性复合物的限制。IL-2还能诱导产生对肿瘤细胞有特异性杀伤作用又不损害正常细胞的选择性杀伤细胞，即淋巴因子诱导的细胞毒细胞和肿瘤浸润淋巴细胞[3]。

2 IL-2在实体瘤治疗中的应用

IL-2治疗恶性肿瘤有多种给药途径，可单独使用或联合其他药物使用。最早期临床试验将重组IL-2用于黑色素瘤和肾癌中，取得令人鼓舞的效果。鉴于该药物的有效性及安全性，美国食品和药物管理局于1992年批准用于临床。后期更多的临床试验证实该药物对于控制恶性胸腔和腹腔积液、治疗黑色素瘤及肾癌具有很好的疗效，在乳腺癌、膀胱癌及肝癌等实体瘤中也取得了一定的疗效[9]。

2.1IL-2在恶性胸、腹腔积液中的应用恶性胸、腹腔积液是恶性肿瘤常见胸膜转移或原发于胸腹膜的恶性肿瘤所致，常见于肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等实体恶性肿瘤。部分患者因胸闷、气短及不能平卧等临床症状就诊诊断为恶性肿瘤，肿瘤分期常常较晚，预后差。临床资料表明接近50%的恶性肿瘤患者最终出现胸腹腔积液，吴海鹰等[10]报道使用重组IL-2治疗胸、腹腔积液Ⅲ期临床试验结果，发现了其较高的临床价值。该试验使用IL-2腔内灌注治疗癌性胸腔积液(93例)或癌性腹腔积液(32例)的有效率分别为73%和53% ,且不良反应较轻,证实了IL-2治疗胸、腹腔积液是完全有效的[10]。此后，IL-2腔内灌注治疗广泛应用于临床，到目前为止，其有效性及安全性均受到临床医生认可。

2.2IL-2在黑色素瘤中的应用1984年，1例33岁转移性黑色素瘤女性患者接受重组IL-2治疗，1个月不到，其中1个肿瘤出现广泛性坏死，2个月后全身所有的肿瘤缩小，几个月后肿瘤消失，该患者无病生存了29 a。她是第1个接受重组IL-2治疗出现完全缓解的患者，也是第1个单独使用免疫治疗获得成功的案例报道[11]。大量的实验证实IL-2治疗黑色素瘤，其中10%～20%的患者具有临床反应，但具体哪些患者获益，哪些患者不能获益，仍然没有一个可靠的指标预测。部分学者通过改变剂量及给药方式或联合化疗及生物免疫治疗提高患者的临床疗效。Leventhal等[12]报道1例晚期黑色素瘤患者，病灶内给予高剂量IL-2(开始时每次给予700万u，每周增加200万u)，局部用咪喹莫特和质量分数0.1%维甲酸乳膏治疗，在5周(10次注射)后，所有可见的通路中转移完全消退，停止病灶内免疫治疗。Buchbinder等[13]报道高剂量IL-2联合单克隆抗体Ipilimumab治疗转移性黑色素瘤，不良反应耐受性良好，中位总生存时间为19.4个月。Posch等[14]报道了20例吸入低剂量IL-2(每天吸入3× 300万u)联合达卡巴嗪治疗转移性黑色素瘤，5例患者在手术切除肺转移灶后接受IL-2以预防疾病复发，其他15例患者参加治疗组。每月进行临床评价，每3个月进行影像学随访。26.7%的患者部分缓解，33.3%病情稳定，26.7%患者出现肺部转移灶进展，13.3%的患者病情无法评估。在预防组中，没有1例患者在吸入IL-2治疗期间发展了新的肺转移。治疗组中位随访时间为7.8个月，预防组为25.7个月。在大多数患者中，治疗是可以耐受的。在黑色素瘤肺转移的患者中，吸入IL-2可能是一种新的有效安全的治疗方式。

2.3IL-2在肾癌中的应用肾癌发病率低，约占成年人所有恶性肿瘤的3%。但肾癌早期诊断率较低，中位生存时间8～12个月。早期临床试验，使用大剂量重组IL-2(1×107u·m-2)治疗转移性肾癌，对于15%～20%的患者产生持久疾病缓解，且不良反应可耐受[15]。Fyfe等[16]报道255例转移性肾癌患者使用大剂量IL-2治疗，其总体客观反应率为14%，12例(5%)完全缓解，24例(9%)部分缓解。Fisher等[17]报道长期随访结果显示，所有客观反应者的中位缓解持续时间保持在54个月不变，但范围在3～131个月不等，完全缓解者中位时间数据未完全出来，但至少80(7～131)个月，部分缓解者中位时间为20(3～126)个月，所有255例患者的中位生存时间仍为16.3个月，在大剂量IL-2治疗后，估计有10%～20%的患者存活5～10 a。Takezawa等[18]报道低剂量IL-2(7×105或14×105u, 1～5次/周)治疗转移性肾癌的研究结果：从第1次使用细胞因子治疗计算的中位总生存时间为19.8个月，中位无进展生存时间为3.82个月，在接受IL-2作为一线治疗或在干扰素-α治疗后的二线治疗的患者中，中位无进展生存时间延长。关于IL-2使用剂量问题，Pachella等[19]建议使用更高剂量的方案(每8 h 72万u·kg-1，最多15次)，并提供最佳支持治疗，患者获益最大。

2.4IL-2在乳腺癌中的应用乳腺癌患者常伴有不同程度的免疫功能下降，特别是晚期乳腺癌患者经受高剂量化疗后[20]。IL-2可与化疗联合应用，也可与高剂量化疗和自体干细胞移植联合应用，还可与分子靶向药物联合应用，其疗效与其他免疫调节剂相当。Vahdat 等[21]报道了对72例高危Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌患者的临床研究，72例患者均接受了高剂量化疗和干细胞支持治疗，随机分为2组，一组接受IL-2治疗，另一组接受环孢菌素A/干扰素-γ治疗，中位随访67个月，结果显示2组之间无疾病生存期及5 a总生存时间比较差异均无统计学意义。IL-2组无疾病生存期及5 a总生存时间分别为59%和72%，而环孢菌素/干扰素-γ组无疾病生存期及5 a总生存时间分别为55%和78%。但两2组均未明显提高患者的总生存时间。Mani等报道了IL-2联合曲妥珠单抗治疗HER-2阳性转移性乳腺癌患者Ⅱ期临床试验结果，该试验表明IL-2联合曲妥珠单抗治疗晚期乳腺癌不良反应可耐受，但未观察到具有抗肿瘤反应，无自然杀伤细胞扩增证据，也无抗体依赖细胞介导的细胞毒作用。Li等发现在行乳腺癌改良根治术的患者中应用IL-2可提高调节性T细胞的数量，但是否能临床获益仍不得知[22]。因此，IL-2在乳腺癌中的应用目前仍有很大争议，临床是否获益仍需更大的随机对照试验去证实。

2.5IL-2在其他实体瘤中的应用IL-2在肾癌、黑色素瘤患者中显示出明确的临床获益后，在其他实体瘤中也进行了尝试，包括卵巢癌、结直肠癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、肺癌、前列腺癌及头颈部鳞癌，仅少数个案报道显示出疗效，但无足够的证据支持患者临床获益。Ridolfi等[23]报道了IL-2联合化疗在局部晚期非小细胞肺癌中应用的Ⅲ临床试验结果，该研究纳入241例Ⅲb期或Ⅳ期无法手术的非小细胞肺癌，化疗联合IL-2与单独化疗组总生存时间并无差异，反而联合IL-2组其出现Ⅳ度不良反应增加了。该研究中位随访32个月，其中1 a总生存时间化疗联合IL-2组与单独化疗组分别为45%和51%，中位疾病无进展时间分别为6.6个月和6.9个月。该研究认为IL-2并未给患者带来益处。Wei等[24]报道了卵巢癌患者中应用IL-2能够改变CD4+Foxp3+ T细胞池和肿瘤细胞运输，但能否临床获益还需临床试验进一步证实。Vlad等[24]报道了盆腔内应用IL-2治疗对铂类耐药或难治性卵巢癌患者的Ⅱ期临床试验结果，该研究提示盆腔内注射IL-2能够使部分患者临床获益，但仍需大样本多中心临床随机对照试验进一步证实。

3 结论

目前IL-2治疗恶性肿瘤临床应用广泛，在实体瘤的应用中，肾癌和黑色素瘤比其他肿瘤疗效好，可能是因为这2种肿瘤对IL-2的免疫原性较高，患者体内T细胞扩增较充分，但也仅有30%的患者具有临床反应。因此，急需一种可靠的指标来预测哪一部分患者可能会受益，哪些患者只会增加副作用。其他实体肿瘤因有效率更低，不建议大规模临床应用，仅在少部分患者中进行临床试验。采取腔内灌注治疗恶性胸、腹腔积液疗效确切，因此，改变用药方式或剂量可能会使部分患者受益。尽管IL-2在实体瘤中应用有效率不高，但IL-2仍然是激活抗肿瘤免疫的基础，其可诱导辅助性T细胞增殖，激活自然杀伤细胞，其主要的负面影响是刺激调节性T细胞，相反抑制抗肿瘤免疫，考虑到免疫检查点程序性死亡受体-1和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4在刺激调节性T细胞产生中的作用，未来最有效的免疫治疗可以是伴随的IL-2施用，增强淋巴细胞数目同时抑制免疫检查点，例如抗程序性死亡受体-1或抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4单克隆抗体。总之，IL-2治疗恶性肿瘤是临床不可或缺的一种手段，但仍需更多的研究来探索出一种最有效的治疗方式。

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