急性冠状动脉综合征治疗“金标准”遭遇挑战 ——GEMINI-ACS-1研究解读

高霏　周玉杰　赵迎新

早在1988年发表于柳叶刀杂志的ISIS-2研究［1］揭示，与安慰剂相比，阿司匹林可以使急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者的心血管死亡下降23%，奠定了阿司匹林在ACS患者治疗方案中不可或缺的“金标准”地位。但随着更强效的血小板抑制药——P2Y12抑制药的出现，ACS患者的治疗迎来新一轮革命，步入了阿司匹林联合P2Y12抑制药的“双联抗血小板治疗”时代。而近年来的研究显示，即使应用包含新型P2Y12抑制药在内的双联抗血小板治疗，仍有约10%ACS患者在未来一年的随访中出现不良心血管事件［2-4］。因此，研究人员一直试图寻找一种更安全、有效的ACS治疗方案。ATLAS-ACS 2研究［5］显示，在双联抗血小板治疗的基础上，联合低剂量利伐沙班能进一步降低ACS患者的不良心血管事件，然而出血事件发生率亦显著增加。基于该研究结果，Magnus Ohman教授及其团队设计实施了GEMINI-ACS-1多中心、随机、双盲2期临床研究，并于2017年美国心脏病学学会（ACC）公布研究结果，或可对未来的ACS治疗奠定新的治疗方案？降低ACS患者经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后心血管残余风险？

GEMINI-ACS-1研究［6］共有来自21个不同国家的371家中心参与，共纳入2015年4月至2016年10月发生ACS的3037例患者，随机分为阿司匹林组（1518例）和利伐沙班组（1519例）。研究的主要终点是非冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）相关心肌梗死溶栓治疗临床 试 验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）出血事件。值得注意的是，该研究入选ACS人群中有89%为急性心肌梗死，85%接受PCI的患者，并且绝大多数患者为白人（95%）。所有患者在随机入组前均已服用双联抗血小板治疗＞48 h，其中1704例（56%）应用替格瑞洛，1333例（44%）应用氯吡格雷。再根据P2Y12抑制药的类别，通过区组随机的方式分为低剂量利伐沙班（2.5 mg，每日2次）+替格瑞洛（90 mg，每日2次）/氯吡格雷（75 mg，每日1次）组，或阿司匹林（100 mg，每日1次）+替格瑞洛（90 mg，每日2次）/氯吡格雷（75 mg，每日1次）组。患者接受双盲药物治疗直至随访结束，治疗中位数时间为291 d，研究采用非劣效性设计。

研究结果显示，（1）主要终点事件：TIMI非CABG相关临床出血事件，两组间比较差异无统计学意义（5% 比 5%，HR 1.09 ，95% CI 0.80～1.50，P=0.58）。研究同时采用全球梗死相关动脉开通策略（global utilization of streptokinase and tpa for occluded arteries，GUSTO）、出血学术研究会（bleeding academic research consortium，BARC）等多种不同出血事件定义方式，结果同样显示两组患者出血风险差异无统计学意义，但利伐沙班组的主要出血事件发生例数略高于阿司匹林组。在不同年龄、性别等亚组分析中，阿司匹林与利伐沙班相比，两组患者的出血事件发生率亦差异无统计学意义。然而，研究亚组分析发现，与服用氯吡格雷患者相比，服用替格瑞洛的患者TIMI非CABG相关临床出血事件风险显著增加，差异有统计学意义（HR 1.93，95% CI 1.33～2.80，P=0.0006）。研究中入选了148例亚太患者、265例北美患者、293例南美患者、618例西欧患者、747例北欧患者及966例中欧患者，发现不管在何种人群中，在口服利伐沙班的基础上再服用替格瑞洛所导致的TIMI非CABG相关临床出血事件是利伐沙班+氯吡格雷的近2倍（HR 1.93，95%CI 1.33～2.80，P=0.0006）。同时，在这部分不同地区的亚组分析中显示，亚太地区的患者发生主要出血事件是中欧患者的3.236倍（HR 3.236，95% CI 1.274～8.217，P=0.0135），这个发现符合亚洲人高出血低缺血风险特点，说明亚洲人群的高出血风险需要特别关注。（2）在有效性方面：两组患者复合心血管事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中及支架内血栓）的风险亦差异无统计学意义（HR 1.06 ，95% CI 0.77～1.46，P=0.73）。然而，由于研究采用非劣效性设计，不良心血管事件发生率低于预期，因此研究对于缺血事件的分析缺乏统计学效力。本研究还对两组患者的基因多态性及应用不同药物效果的交互作用进行了分析，但结果尚未公布。期待未来对于该研究中不同出血缺血危险分层，以及不同基因型患者药物安全性及有效性的深入分析结果。

GEMINI-ACS-1研究针对ACS患者应用阿司匹林+P2Y12抑制药与利伐沙班+P2Y12抑制药治疗的有效性与安全性进行比较，同时也在亚组分析中对利伐沙班与氯吡格雷及利伐沙班与新型抗血小板药物的安全性、有效性进行了比较。未来是否ACS急性期或者二级预防的战场是新型口服抗凝药物+氯吡格雷，犹未可知。当然看到新希望的同时也应注意到GEMINI-ACS-1研究设计仅为2期临床研究，因此，基于此项研究结果而改变临床实践则为时尚早。未来还需要更大规模的研究来检验利伐沙班联合P2Y12抑制药能否在传统双联抗血小板治疗基础上进一步降低不良心血管事件的风险。此外，该研究绝大多数受试者为白人，对于出血风险高的亚洲人群是否具有相似的安全性需要更多的研究来证实，是否应该选择安全性更高的P2Y12抑制药氯吡格雷，我们拭目以待。