ICU获得性肌无力的研究进展

宛荣豪 陈一凡 李磊 高亮

ICU 获得性肌无力（intensive care unit-acquired muscle weakness，ICUAW）是ICU危重症疾病患者康复过程中的常见并发症。研究表明，ICU的患者在机械通气治疗5～7 d恢复意识时，有26%～65%的患者出现肌无力，其中有25%的患者在恢复意识后至少7 d内仍然存在肌无力；在长期机械通气（≥10 d）的患者中，ICUAW确诊率高达67%[1-4]。另一项研究得出，在ICU中治疗达24 h的患者有11%发生ICUAW，当治疗时间延长达7～10 d，有24%～55%的患者在恢复意识时存在ICUAW[5-7]。因此，为提高对ICUAW的认识，加强ICUAW的防治，对重症患者的康复非常重要。

一、ICUAW的定义及分类

由于ICUAW的复杂性，目前并没有一个可以灵活应用于临床的标准定义和分类标准。迄今为止，相对权威的阐述是由美国胸科协会于2014年拟定的ICUAW诊断指南中所给出的定义——在危重疾病期间发生发展的、不能用危重疾病以外的其他原因解释的、以广泛性的肢体乏力为表现的临床综合征[8]。但是，Stevens等[9]认为“ICUAW”一词只是对临床表现的描述而不能解释病因，因此提出了另一个合理的分类方案，即将ICUAW分为危重症多发性神经病（critical illness polyneuropathy，CIP）、危重症 肌 病 （critical illness myopathy，CIM）、危重症肌肉神经病（criticalillnessmyoneuropathy，CIMN）。CIP是指具有电生理学证据的轴突神经病性肌无力；CIM是指有肌肉电生理学或组织学证据的肌无力；CIMN是指有电生理学或组织学表现的CIP和CIM[9]。

二、ICUAW的基本特征

ICUAW以对称的形式发生于四肢（特别是下肢），尤其是在近端神经肌肉区（如肩部和髋部）最为显著。有时累及呼吸肌，而面部和眼部肌肉则很少累及。CIP患者肌酸激酶水平是不升高的，凭借这一特点可以区分CIP和格林-巴利综合征。CIMN是一种原发性肌病，电生理学表现为动作电位幅度的降低和间期的延长，组织病理学分析显示出肌内有选择性的粗肌丝的丢失，即反映出肌球蛋白的丢失和肌肉的坏死[10,11]。通过简单的查体很难区分CIMN和CIP。因为这两种情况下都表现为肢体及呼吸肌的乏力和感觉功能的保留。

三、ICUAW病理生理机制

（一）轴突变性

目前认为ICUAW的病理生理机制是相当复杂的，涉及神经及肌肉的结构和功能的改变。在CIP中，病理检查发现是轴突变性[12]。这种轴突变性的发病机制仍不完全清楚，部分原因是神经活检的侵袭性[13]。通过观察CIP患者外周神经血管内皮细胞中E-选择素的表达，提示了如脓毒症模型中所描述的内皮细胞活化、微血管渗漏及微血管中环境的改变[14]。因此有研究人员推测微循环障碍导致神经元损伤和轴突变性，而且高血糖可能会通过诱导神经细胞线粒体功能障碍来加剧这一现象[15]。

（二）快钠通道失活

Rich和Pinter[16]认为钠通道的失活可能与CIP、CIM、CIMN均有关，报道称通过对CIMN动物模型的研究发现快钠通道的失活导致肌纤维失去兴奋性。

（三）骨骼肌萎缩

ICU中还有很多因素会对肌肉的结构和功能造成不利影响。在危重症患者尤其是败血症患者中，由于炎症反应及应激反应的存在，会使骨骼肌发生分解代谢进而出现肌肉萎缩[17]。通过研究发现死于危重症的患者的骨骼肌中，线粒体功能障碍要比幸存者的线粒体功能障碍更严重，而肌力的下降与全身炎症反应综合征和氧化应激相关[18,19]。在机械通气的动物模型中被广泛描述的膈肌萎缩，在对人体的研究中也有发现[20-22]。而这种膈肌萎缩的原因可能是机械通气与泛素蛋白酶体系系统活性的增加，肌球蛋白重链的低水平以及萎缩蛋白酶B信号的增强有关[23]。Levine等[21]指出，在人体膈肌完全不活动后膈肌纤维完全萎缩仅需短短的18 h。Jaber等[22]研究发现，ICU患者的膈肌肌力在机械通气后数小时内下降，并且在接下来的6 d内进行性下降。有证据表明，ICU患者的卧床状态与肌肉萎缩有关。在传统的ICU护理模式中，患者处于长期卧床休息状态，特别是在机械通气治疗期间，镇静和镇痛是前提。Griffiths团队进行了一项对比研究，使接受神经肌肉阻滞剂治疗的呼吸衰竭患者一条腿经常活动而另一条腿常规制动来作为对照，从而发现经常活动的一条腿的肌肉纤维萎缩和消瘦程度降低[24]。

四、ICUAW的诊断

（一）肌肉力量的临床评估

关于ICUAW的诊断，目前指南推荐使用医学研究委员会（Medical Research Council，MRC）提出的床边肌肉力量总分评估。该评估方法将12个肌肉群中的每一个肌群（包括肩部外展、肘屈曲、手腕伸展、髋屈曲、膝伸展和踝关节背屈）的肌力得分指定在0（无收缩）～5（正常肌力）之间进行评分。总分越高表示肌力越强，综合评分＜48分是ICUAW的诊断标准[3]。当然MRC总分是有一定缺陷的：（1）该评分系统要求患者清醒和充分合作，很显然的是ICU的患者很多都不能满足这一要求；（2）不能区分CIMN和CIP；（3）MRC总分也具有上限效应；（4）4（低于正常强度）和5（正常强度）之间的实际差异可能是主观的等[25]。

（二）电生理检查

正是由于MRC总分评估体系存在不足之处，研究人员对替代诊断工具的兴趣依然存在，其中包括神经传导研究和肌电图在内的全面电生理检测。然而这些检测相当麻烦，在许多ICU中不容易获得，耗时且昂贵。神经传导研究通常显示出复合肌肉动作电位，在罹患CIP的情况下，感觉神经动作电位可能降低，并且神经传导速度正常或仅稍微降低[26]。在CIP和CIM中，肌电图上都可能出现自发电活动。重症患者的复合肌肉动作电位也可能由于水肿而减少。需要合作患者的自愿肌肉收缩或者更复杂的电生理学方法如直接肌肉刺激可以用于区分CIP和CIM[27]。然而，电生理异常和肌无力之间的相关性还没有在大量患者群体中研究，特别是没有肌无力的电生理异常的重要性尚不清楚。

（三）生物标志物

生物标志物的使用是针对未来的更好的新型疗法。ICUAW患者肌酸激酶可能增加，但不是一个好的生物标志物。在ICUAW患者中，作为轴突损伤生物标志物的神经丝氨酸水平也升高[28]。峰值神经丝氨酸水平表现出良好的鉴别力，但是这个峰值仅在患者可临床评估之后才出现，因此不能进行早期诊断[28]。尽管目前还没有经过验证的生物标志物，但ICUAW的新型标志物，如生长分化因子-15（growth and differentiation factor-15，GDF-15）等正在研究中。

五、ICUAW的防治

（一）治疗脓毒症

脓毒症的积极治疗被认为是ICUAW的基石。虽然在一般情况下脓毒症的抗炎治疗效果令人失望，但尚未研究出具体的神经肌肉效应，针对新发现的与肌萎缩有关的炎症介质，如GDF-15，可能会打开新的视野。

（二）控制血糖

在血糖控制方面，运用胰岛素治疗维持正常血糖的患者和在肾阈值范围内的高血糖患者相比，前者显然降低了CIP/CIM的电生理征兆的发生率，但是需要在ICU患者中延长机械通气。随后的多中心试验也发现，严格控制血糖正常的患者与接受胰岛素治疗但保持血糖水平稍高的患者相比死亡率增加[29]。因此，血糖的最佳目标仍然是一个争论的问题，目前正在努力更加安全地控制ICU中的葡萄糖。

（三）合理制动

减少制动时间是预防ICUAW中的另一个重要目标。降低镇静是实现该目标的方法之一，针对镇静的患者所需的舒适性和安全性制定全面有利最小水平的镇静方法[30]。这种策略的实际影响尚未研究。根据治疗后肌肉力量和合作水平调整早期物理治疗时间，这是重症监护病房中安全可行并且可以改善结果的另一种策略。此外，与接受标准物理治疗的患者相比，使用床边测力计进行被动或主动运动训练的长期住院患者出院时股四头肌力量得到改善[31]。每周卧床时间超过5 d的患者，从入住ICU后第5天开始，每天进行20 min的运动训练，出院时患者的功能状况和健康相关的生活质量也得到改善[31]。训练还包括个别定制的日常项目，在无反应的患者中开始进行被动有效的运动范围练习，如床上活动、直立坐姿、转换训练和最终步行。该试验的二次分析报告指出，在纠正了其他危险因素之后，早期运动和增加胰岛素剂量独立地阻止了ICUAW[32]。尽管ICU患者早期运动有明显的益处，但各中心和临床环境的日常实践似乎有很大差异，存在很多障碍，妨碍了广泛的实施。同外周肌肉训练类似，尽早动员膈肌运动以允许自主呼吸。相当数量的ICU患者无法及早、积极地参与动员。在这个人群中，肌肉电刺激在理论上可以用于在这个阶段激活和肌肉训练。一些研究表明了肌肉电刺激对危重患者的潜在有益效果，但目前仍然没有确切的证据[33]。

（四）营养支持

营养不良最初也被认为是ICUAW的主要危险因素之一，在使用肠外营养的营养缺乏症患者中似乎是显而易见的。最近Puthacheary等[34]对这种模式提出了挑战，他们报告了在ICU的第1周期间增加的蛋白质摄入与更显著的肌肉萎缩有关。另外，与早期补充肠内营养不足相比，在ICU的第1周期间避免肠外营养，减少了ICUAW的发生率并且促进了其康复[35]。这种有益的效果被解释为增强了肌纤维中的自噬质量控制。这些研究结果表明，危重疾病的早期分解代谢阶段不能通过人工营养来避免。某些分解代谢途径，特别是自噬，可能对维持肌肉质量和功能至关重要。因此，肌纤维自噬值得进一步研究，可能作为未来的治疗策略的方向之一。此外，在ICU的第1周，通过肠内途径而不是全肠内喂养的早期营养喂养在急性呼吸窘迫综合征之后1年内对身体功能或强度测量无不利影响[36]。

综上所述，大多数危重病的幸存者都有一定程度的功能障碍，其中一个主要原因是就是ICUAW，与机械通气时间、ICU治疗时间等密切相关。在危重症疾病的康复过程中，ICUAW可能是ICU幸存者生活质量降低及生存期缩短的重要原因之一。因此必须强调预防ICUAW研究工作的重要性，今后需要更多的研究使ICUAW患者获益。

[1] Ali NA,O'Brien JM Jr,Hoffmann SP,et al.Acquired weakness,handgrip strength,and mortality in critically ill patients[J].Am J Respir Crit Care Med,2008,178(3):261-268.

[2] Sharshar T,Bastuji-Garin S,Stevens RD,et al.Presence and severity of intensive care unit-acquired paresis at time of awakening are associated with increased intensive care unit and hospital mortality[J].Crit Care Med,2009,37(12):3047-3053.

[3] De Jonghe B,Sharshar T,Lefaucheur JP,et al.Paresis acquired in the intensive care unit:a prospective multicenter study[J].JAMA,2002.288(22):2859-2867.

[4] Mirzakhani H,Williams JN,Mello J,et al.Muscle weakness predicts pharyngeal dysfunction and symptomatic aspiration in long-term ventilated patients[J].Anesthesiology,2013,119:389-397.

[5] Nanas S,Kritikos K,Angelopoulos E,et al.Predisposing factors for critical illness polyneuromyopathy in a multidisciplinary intensive care unit[J].Acta Neurol Scand,2008,118(3):175-181.

[6] Hermans G,Van Mechelen H,Clerckx B,et al.Acute outcomes and 1-year mortality of intensive care unit-acquired weakness.A cohort study and propensity-matched analysis[J].Am J Respir Crit Care Med,2014,190(4):410-420.

[7] Tzanis G,Vasileiadis I,Zervakis D,et al.Maximum inspiratory pressure,a surrogate parameter for the assessment of ICU-acquired weakness[J].BMC Anesthesiol,2011,11:14.

[8] Fan E,Cheek F,Chlan L,et al.An official American Thoracic Society Clinical Practice guideline:the diagnosis of intensive care unit-acquired weakness in adults[J].Am J Respir Crit Care Med,2014,190(12):1437-1446.

[9] Stevens RD,Marshall SA,Cornblath DR,et al.A framework for diagnosing and classifying intensive care unit-acquired weakness[J].Crit Care Med,2009,37(10 Suppl):S299-308.

[10] Kress JP,Hall JB.ICU-acquired weakness and recovery from critical illness[J].N Engl J Med,2014,371(3):287-288.

[11] NICE-SUGAR Study Investigators,Finfer S,Liu B,et al.Hypoglycemia and risk of death in critically ill patients[J].N Engl J Med,2012,367(12):1108-1118.

[12] Latronico N,Fenzi F,Recupero D,et al.Critical illness myopathy and neuropathy[J].Lancet,1996,347(9015):1579-1582.

[13] Hermans G,Van den Berghe G.Clinical review:intensive care unit acquired weakness[J].Crit Care,2015,19:274.

[14] Van den Berghe G,Schoonheydt K,Becx P,et al.Insulin therapy protects the central and peripheral nervous system of intensive care patients[J].Neurology,2005,64(8):1348-1353.

[15] Bolton CF.Neuromuscular manifestations of critical illness[J].Muscle Nerve,2005,32(2):140-163.

[16] Rich MM,Pinter MJ.Crucial role of sodium channel fast inactivation in muscle fibre inexcitability in a rat model of critical illness myopathy[J].J Physiol,2003,547(Pt 2):555-566.

[17] Garnacho-Montero J,Madrazo-Osuna J,García-Garmendia JL,et al.Critical illness polyneuropathy:risk factors and clinical consequences:a cohort study in septic patients[J].Intensive Care Med,2001,27(8):1288-1296.

[18] Carre JE,Orban JC,Re L,et al.Survival in critical illness is associated with early activation of mitochondrial biogenesis[J].Am J Respir Crit Care Med,2010,182(6):745-751.

[19] Reid MB,Moylan JS.Beyond atrophy:redox mechanisms of muscle dysfunction in chronic inflammatory disease[J].J Physiol,2011,589(Pt 9):2171-2179.

[20] PowersSK,ShanelyRA,CoombesJS,etal.Mechanical ventilation results in progressive contractile dysfunction in the diaphragm[J].J Appl Physiol(1985),2002,92(5):1851-1858.

[21] Levine S,Nguyen T,Taylor N,et al.Rapid disuse atrophy of diaphragm fibers in mechanically ventilated humans[J].N Engl J Med,2008,358(13):1327-1335.

[22] JaberS,PetrofBJ,Jung B,etal.Rapidly progressive diaphragmatic weakness and injury during mechanical ventilation in humans[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,183(3):364-371.

[23] Levine S,Biswas C,Dierov J,et al.Increased proteolysis,myosin depletion,and atrophic AKT-FOXO signaling in human diaphragm disuse[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,183(4):483-490.

[24] Griffiths RD,Palmer TE,Helliwell T,et al.Effect of passive stretching on the wasting of muscle in the critically ill[J].Nutrition,1995,11(5):428-432.

[25] Hermans G,Clerckx B,Vanhullebusch T,et al.Interobserver agreement of Medical Research Council sum-score and handgrip strength in the intensive care unit[J].Muscle Nerve,2012,45(1):18-25.

[26] Latronico N,Bolton CF.Critical illness polyneuropathy and myopathy:a major cause of muscle weakness and paralysis[J].Lancet Neurol,2011,10(10):931-941.

[27] Weber-Carstens S,Koch S,Spuler S,et al.Nonexcitable muscle membrane predictsintensive care unit-acquired paresisin mechanically ventilated,sedated patients[J].Crit Care Med,2009,37(9):2632-2637.

[28] Wieske L,Witteveen E,Petzold A,et al.Neurofilaments as a plasma biomarker for ICU-acquired weakness:an observational pilot study[J].Crit Care,2014,18(1):R18.

[29] NICE-SUGAR Study Investigators,Finfer S,Chittock DR,et al.Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients[J].N Engl J Med,2009,360(13):1283-1297.

[30] Reade MC,Finfer S.Sedation and delirium in intensive care[J].N Engl J Med,2014,370(16):1567.

[31] Burtin C,Clerckx B,Robbeets C,et al.Early exercise in critically ill patients enhances short-term functional recovery[J].Crit Care Med,2009,37(9):2499-2505.

[32] PatelBK,Pohlman AS,HallJB,etal.Impactofearly mobilization on glycemic control and ICU-acquired weakness in critically ill patients who are mechanically ventilated[J].Chest,2014,146(3):583-589.

[33] Maffiuletti NA,Roig M,Karatzanos E,et al.Neuromuscular electrical stimulation for preventing skeletal-muscle weakness and wasting in critically ill patients:a systematic review[J].BMC Med,2013,11:137.

[34] Puthucheary ZA,Rawal J,McPhail M,et al.Acute skeletal muscle wasting in critical illness[J].JAMA,2013,310(15):1591-1600.

[35] Hermans G,Casaer MP,Clerckx B,et al.Effect of tolerating macronutrient deficit on the development of intensive-care unit acquired weakness:a subanalysis of the EPaNIC trial[J].Lancet Respir Med,2013,1(8):621-629.

[36] Needham DM,Dinglas VD,Bienvenu OJ,et al.One year outcomes in patients with acute lung injury randomised to initial trophic or full enteral feeding:prospective follow-up of EDEN randomised trial[J].BMJ,2013,346:f1532.