含利福平方案治疗结核病时需用免疫抑制剂的剂量调整

(附3例报告) 金弢

我国是结核病高负担国家，2016年发病患者约为89.5万例，居全球第3位[1]。随着需要短期大剂量或长期小剂量使用免疫抑制剂患者的增多，如实体器官移植(solid organ transplant，SOT)、原发性或继发性肾小球疾病、风湿免疫性疾病患者，临床发现使用免疫抑制剂并发结核感染的患者逐年增高。研究发现，在普通人群中潜伏性结核感染者如不进行治疗，约有5%～10%可发展成活动性结核病，而在高风险人群中这一比例更大[2]：SOT受者的结核病患病率高于正常人群20～74倍[3]；系统性红斑狼疮患者并发结核感染的患病率为2.21%～11.6%，高于国内普通人群(0.37%)[4]；王子洵等[5]的研究显示，风湿免疫性疾病患者中长期应用糖皮质激素的潜伏性结核感染者占34.7%，明显高于未应用者(18.6%)。

在抗结核药物治疗正在使用免疫抑制剂且并发结核病的患者时发现，治疗初期(2周至2个月)会出现原发疾病的加重或复发；文献提示排除其他因素影响外，考虑可能与利福平对免疫抑制剂血药浓度的影响有关[6]。笔者在后期临床治疗中，继续原有标准抗结核药物治疗方案，仅调整免疫抑制剂用量，原发疾病病情均得到了有效控制，并且抗结核药物治疗效果满意。笔者选取3例有代表性患者的诊治过程，结合文献复习进行综合分析与探讨。

临床资料

例1患者，男，16岁。皮肌炎并发结核性脓胸。于2017年1月6日以“体检中发现右侧胸部病变15 d”为主诉收治沈阳市胸科医院。体检中胸部CT扫描示“右肺内条状高密度灶，边缘欠清晰，右侧胸膜肥厚，可见包裹样液体影”，PPD试验强阳性，血清结核抗体阳性，初步诊断为“结核性脓胸”。患者无发热，无咳嗽，偶咳极少量白痰，无明显胸闷气短。患者既往有皮肌炎病史1.5年，初始给予甲泼尼龙片(美卓乐，48 mg/d，顿服)、他克莫司胶囊(普乐可复，0.5 mg/次，2次/d，口服)，1个月后肌酸肌酶(CK)恢复正常后逐渐减量，入院时以甲泼尼龙(4 mg/d，顿服)、他克莫司胶囊(0.5 mg/次，2次/d，口服)维持治疗。

入院后实验室检查：肌酸激酶(CK) 247 U/L(参考值50～310 U/L)，肌酸激酶同工酶(CK-MB)23 U/L(参考值0～24 U/L)，皮肌炎病情稳定；结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)阳性，血红细胞沉降率(ESR)51 mm/1 h，诊断为“包裹性胸腔积液，结核病可能性大”。予以利福平(0.45 g/次，1次/d，口服)、异烟肼(0.3 g/次，1次/d，口服)、乙胺丁醇(0.75 g/次，1次/d，口服)、吡嗪酰胺(0.5 g/次，3次/d，口服)进行诊断性抗结核治疗；2周后行胸膜纤维板剥脱术，术后病理报告：胸膜肉芽肿性炎伴纤维组织增生，考虑结核病。

出院后患者继续按照原治疗方案进行抗结核药物治疗(抗结核药物治疗5周时因血尿酸明显升高而停用吡嗪酰胺)，1个月后出现双侧上臂肌肉酸痛。实验室检查：CK 388 U/L，CK-MB 31 U/L，考虑皮肌炎病情反复。随后逐渐调整甲泼尼龙片及他克莫司胶囊剂量，并监测CK、CK-MB变化，当剂量调整至甲泼尼龙片16 mg/d (顿服)、他克莫司胶囊1 mg/次(2次/d，口服)时，CK及CK-MB实验室复查均恢复正常。维持调整后剂量继续口服，病情未反复。2018年1月停用抗结核药物，同时免疫抑制剂也开始减量，监测CK、CK-MB变化，病情无反复。目前，患者采用甲泼尼龙片(6 mg/d，顿服)、他克莫司胶囊(0.5 mg/次，2次/d，口服)维持治疗。

例2患者，男，55岁。肾移植并发椎体结核。2017年12月6日以“腰痛9个月，加重3周”为主诉收治我院。患者9个月前外伤后出现腰部疼痛，行走困难，在当地医院行胸部直接数字化X线摄影(DR)检查，示“胸12椎体压缩性骨折”，对症治疗后症状缓解。3个月前在当地结核病医院诊断为“浸润性肺结核，结核性胸膜炎”，给予利福平(0.45 g/次，1次/d)、异烟肼(0.3 g/次，1次/d)、乙胺丁醇(0.75 g/次，1次/d)、吡嗪酰胺(0.5 g/次，3次/d)及莫西沙星片(400 mg/次，1次/d)口服，患者未坚持规律服药。3周前腰痛加重，活动受限，无法站立，在吉林大学白求恩第一医院就诊，可疑胸椎12椎体结核，为进一步诊治就诊于我院。既往患者有2型糖尿病病史20年，皮下注射胰岛素治疗，血糖控制尚可，空腹血糖波动在5.1～7.4 mmol/L，餐后2 h血糖波动在 6.9～10.3 mmol/L；2年前因肾功能衰竭行同种异体肾移植手术，术后以泼尼松片(10 mg/d，顿服)、他克莫司胶囊(0.5 mg/次，2次/d，口服)、吗替麦考酚脂片(骁悉；0.5 g/次，2次/d，口服)行抗排异治疗。肾功能及尿常规复查均持续正常。

入院后尿常规检查：白细胞计数(WBC)3个/μl、红细胞计数(RBC)1个/μl、尿蛋白阴性。肾功能检查：尿素氮(BUN)5.02 mmol/L (参考值3.10～8.00 mmol/L)、肌酐(Scr)89.1 μmol/L(参考值57.0～97.0 μmol/L)，移植肾功能正常。糖化血红蛋白6.1 g/L，ESR 39 mm/1 h，C反应蛋白(CRP)98.10 mg/L，T-SPOT.TB阳性，结核抗体阳性。胸椎三维CT扫描，显示“胸11～12椎体内见不规则骨质破坏区，病灶边缘骨质轻度增生硬化，骨密度增高，周围软组织肿胀，并见囊状低密度灶”，诊断为“胸11、12椎体结核”。予以口服帕司烟肼(0.3 g/次，3次/d)、利福平(0.45 g/次，1次/d)、乙胺丁醇(0.75 g/次，1次/d)、莫西沙星(0.4 g/次，1次/d)行抗结核药物治疗。12月25日实验室检查，尿蛋白为“±”，BUN 3.30 mmol/L、Scr 109.1 μmol/L；与移植科医生沟通后，调整口服他克莫司胶囊剂量至1.0 mg/次，2次/d，Scr仍缓慢升高。

在抗结核药物治疗的同时，2018年1月4日对患者实施全麻下椎弓根钉内固定术，1月5日复查Scr，为137 μmol/L，考虑为手术全麻及应激作用的影响，免疫抑制剂剂量未再调整；1月6日行Scr复查，为 116 μmol/L；1月8日尿蛋白复查，结果转阴；1月10日行Scr复查，为 100.6 μmol/L；1月17日患者转回当地医院继续抗结核药物治疗。3月20日患者来我院复查，Scr 为84 μmol/L，尿蛋白检测为阴性，椎体结核治疗效果良好。

例3患者，女，45岁。特发性膜性肾病(成人肾病综合征中常见的病理类型)并发肺结核。2017年3月15日以“咳嗽、发热3 d”为主诉收治我院。入院前3 d患者无明显诱因出现咳嗽、咳少量白痰，无痰中带血及咯血；发热，体温最高达38.6 ℃，以午后为主；伴深吸气时胸痛；胸部CT扫描，示“右肺上叶斑片及条索状影”；PPD试验阳性，以疑似“肺结核”入院。患者4个月前因大量蛋白尿及全身水肿，肾组织活检诊断为“特发性膜性肾病”；随即给予泼尼松片60 mg/d 顿服，以及环磷酰胺注射液1.0 g/次，每月1次静脉滴注。3个月后复查，尿蛋白转阴；故将泼尼松片剂量逐渐减小，入我院时减至40 mg/d顿服。

入院后尿常规检查：WBC 14个/μl、RBC 4个/μl、尿蛋白阴性；肾功能检查：BUN 4.82 mmol/L、Scr 63.4 μmol/L，肾病综合征病情稳定；实验室检查：血清结核抗体阴性，ESR 32 mm/1 h，CRP 68.50 mg/L，T-SPOT.TB阳性，痰GeneXpert MTB/RIF检测阳性，对利福平敏感，确诊为肺结核。随即进行抗结核药物治疗，予以利福平(0.45 g/次，1次/d)、异烟肼(0.3 g/次，1次/d)、乙胺丁醇(0.75 g/次，1次/d)、吡嗪酰胺(0.5 g/次，3次/d)口服。

抗结核治疗1个月后，尿常规复查：蛋白“++”，24 h尿蛋白定量2.6 g；血清抗磷脂酶A2受体(PLA2R)滴度1∶320，考虑膜性肾病复发。询问患者得知，患者按照当地医院肾内科医生医嘱已将泼尼松片剂量减至20 mg/d顿服(每周减5 mg)；故重新调整泼尼松片剂量至50 mg/d顿服。8周后复查，尿蛋白“+”，24 h尿蛋白定量 0.81～1.15 g；故予以泼尼松片开始缓慢减小剂量，在监测尿蛋白变化情况下，每2～3周减5 mg，减至20 mg/d顿服后维持治疗，在抗结核药物治疗结束后减量至10 mg/d顿服；环磷酰胺注射液1.0 g/次，每月1次静脉滴注，总量达10 g后停用。目前，患者24 h尿蛋白定量稳定在1.0 g左右，特发性膜性肾病病情“部分缓解”。

文献复习与讨论

应用免疫抑制剂治疗的人群由于免疫功能低下，在抗免疫治疗过程中极易激活潜伏性结核感染成为活动性结核病，或感染结核分枝杆菌。目前的标准抗结核化疗方案多含有利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺。研究表明，乙胺丁醇已经证实与免疫抑制剂没有相互作用[7]；异烟肼虽然对细胞色素P450酶系(CYP)具有抑制和诱导的双向作用，但对CYP中的3A4酶为抑制作用[8]，而免疫抑制剂中的钙调磷酸酶抑制剂和糖皮质激素是CYP3 A4酶的底物，因此不会导致免疫抑制剂血药浓度降低；当异烟肼与泼尼松龙等糖皮质激素联用时，反而增加异烟肼在肝内的代谢及排泄，导致异烟肼血药浓度减低[9]；参照药品说明书可知，吡嗪酰胺在药理作用上可能会导致环孢素A血药浓度降低，但本组例1和例2患者在出现原发病病情加重时均未应用吡嗪酰胺；利福平是一种很强的微粒体酶诱导物，能加快多种药物(包括免疫抑制剂)的代谢，降低其他药物的血药浓度。综上分析，本组3例患者出现原发病病情加重或复发与联用利福平的相关性最大，并在临床实践中得到证实。

一、免疫抑制剂及其种类

免疫抑制剂系指可通过影响人体的免疫应答和免疫病理反应而非特异性抑制人体的免疫功能，或干扰核酸的代谢，促使DNA、RNA和蛋白质合成障碍，或直接抑制淋巴细胞，破坏抗体形成的药物。主要包含8类药物[10-13]：(1)糖皮质激素：是最常应用的免疫抑制剂，有抗炎、抗过敏、免疫抑制等作用，如泼尼松、甲泼尼龙等，本组3例患者均应用此类药物；(2)钙调磷酸酶抑制剂：是目前除糖皮质激素外使用最广泛的免疫抑制剂，可阻止T细胞信号转导中白细胞介素2的转录，并刺激B细胞，调节自然杀伤(NK)细胞和细胞毒性T细胞，从而减少移植物免疫排斥的发生，如他克莫司和环孢素A；(3)烷化剂：免疫抑制作用强大，对体液免疫抑制更为明显，对淋巴组织有较高的选择抑制作用，常用于肾病综合征，如环磷酰胺、苯丁酸氯芥；(4)抗代谢药物：均通过抑制DNA的合成抑制淋巴细胞的增殖(尤其是T淋巴细胞)，具有嘌呤拮抗作用，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸脂(吗替麦考酚酯)等；(5)核苷酸还原酶或酪氨酸激酶抑制剂：通过抑制核苷酸还原酶或酪氨酸激酶选择性抑制DNA合成，对RNA蛋白质合成无影响，如羟基脲、来氟米特；(6)哺乳动物雷帕霉素靶分子抑制剂：可抑制T细胞活性及T细胞辅助细胞依赖型B细胞的增生作用，抑制干扰素、白三烯、5-羟色胺等多种细胞因子的表达，如西罗莫司、依维莫司；(7)单克隆抗体：主要用于器官移植围手术期的诱导治疗，可预防急性排斥反应以及激素抵抗型排斥反应，如利妥昔单抗、依库珠单抗等；(8)中药类免疫抑制剂：有强力抗炎作用，并能抑制体液免疫和细胞免疫，如雷公藤多苷、白芍总苷等。

二、利福平药物代谢动力学及其发生药物相互作用的机制

利福平是目前常用的一线抗结核药物，属脂溶性药物，不能被血液透析和腹膜透析清除，主要经胆和肠道排泄，肾功能衰竭和透析患者及器官移植受体服用利福平均不需要调整剂量[14]。研究表明，利福平所引起的药物相互作用中，药物转运体和CYP起着重要的作用[6]。

1.利福平对药物转运体中的P-糖蛋白(P-gP)和多药耐药相关蛋白2(MRP2)存在诱导作用。P-gP是一种能量依赖性药物外向转运泵，可将细胞内的药物泵出胞外，降低细胞内的药物浓度，从而减少药物的吸收。MRP2可能是通过直接的肠分泌从体循环中排出药物，限制药物的吸收。

2.利福平对CYP3A4等体内药物代谢酶存在诱导效果，在培养的人肝细胞中，利福平可增加超过50倍的CYP3A4。

3.利福平对CYP3A4和P-gP的诱导还可发挥协同作用，即未被CYP3A4代谢药物分子由P-gP泵到肠腔后又跨膜吸收而进一步被酶代谢，最终使药物分子接触代谢酶CYP3A4的机会大大增加，促进了药物的肠道代谢。

三、利福平与免疫抑制剂相互作用

由于免疫抑制剂中的钙调磷酸酶抑制剂和糖皮质激素是CYP3A4酶的底物，而利福平是CYP3A4系统的强诱导剂，故可使上述药物代谢增强、半衰期缩短、血药浓度降低、药效降低[15-16]，导致移植器官出现急性排异反应或者原有疾病加重。有报道表明，利福平能加快血浆中糖皮质激素的清除率达45%，减少组织中药物浓度达66%[17]。张铖和钱叶勇[18]的研究显示，91例肾移植并发结核病的患者在接受利福平抗结核治疗后他克莫司和环孢素A 血药浓度降低的幅度分别为(4.9±2.5) ng/ml和(91.4±39.5) ng/ml；有10例患者出现了急性排斥反应，排斥反应的发生率为11.0%。文献[17]报道的4例大疱性类天疱疮并发结核感染患者，早期均应用糖皮质激素治疗，然而在加用含利福平方案进行抗结核药物治疗后均出现原发病症状加重，一般出现在服用利福平3～4 d后，且原有糖皮质激素治疗剂量无效，需加大剂量，3例患者在停用利福平后天疱疮明显好转， 1例患者由于早期病情未能及时控制，水疱数量较多，在停用利福平后仍需糖皮质激素加量治疗。

加用利福平后免疫抑制剂药物浓度降低的发生率文献报道不一，中国台湾学者Chou等[19]报告为100%，张谞丰等[7]报告为41.86%。因此，使用免疫抑制剂患者在抗结核药物治疗中是否运用含利福平的抗结核治疗方案目前仍有争论。国外学者认为，利福平能降低钙调磷酸酶抑制剂浓度，增加糖皮质激素用量，移植排异反应风险增加或原发病加重[20-21]，国内也有学者尝试对肾移植术后结核病患者采用去利福平的抗结核治疗方案[22]，虽取得了一定效果，但相关研究较少，且样本量小，尚缺乏有力的循证医学证据。鉴于我国结核病诊治的国情，许多研究表明不含利福平的方案会明显减弱抗结核药物治疗的效果，加剧结核分枝杆菌的耐药及复发，因此仍建议利福平作为首选抗结核药物[23]。故本组3例患者均使用含利福平的抗结核治疗方案。

四、提高免疫抑制剂血药浓度的药物及免疫抑制剂剂量调整

针对联合利福平抗结核药物治疗导致免疫抑制剂血药浓度的下降，目前多采用加用升高浓度的药物和调节免疫抑制剂剂量等方法。

1.升高钙调磷酸酶抑制剂血药浓度的用药：文献[3]报道，使用免疫抑制剂的患者接受利福平治疗并同时使用五酯片可以帮助提高钙调磷酸酶抑制剂的血药浓度。多项研究证实，五酯片(或胶囊)能抑制细胞色素CYP3A4/3A5酶对钙调磷酸酶抑制剂的代谢，以及肠道P-gP的转运功能，从而起到提升钙调磷酸酶抑制剂血药浓度，增加钙调磷酸酶抑制剂口服生物利用度的作用[23-25]。聂峰等[26]的研究发现，肾移植术后口服他克莫司抗排斥治疗的患者联用五酯片后，治疗组他克莫司的口服剂量(2 mg)较未联用五酯片的对照组明显减少(4 mg)，而两组他克莫司的血药浓度分别为(5.5±0.8) ng/ml和(5.9±1.0) ng/ml，肾小球滤过率分别为(69.3±7.8) ml/(min·1.73 m2)和(71.2±9.4) ml/(min·1.73 m2)，两组间差异无统计学意义。刘永光等[27]给42例肾移植后口服环孢素A抗排斥反应的患者服用五酯胶囊，早晚各2粒，服用前后比较移植肾功能稳定， 环孢素A使用剂量减少至原来的2/3～1/2[原来环孢素A剂量为(5.7±1.5) mg·kg-1·d-1，现在环孢素A剂量为 (2.6±0.7) mg·kg-1·d-1]仍能达到治疗目标浓度。吴笑春和李罄[28]报道，在健康受试者中他克莫司与五酯胶囊(早晚各3粒)合用后他克莫司的总清除率下降了49%，浓度提高了2～3倍。综上所述，对于使用免疫抑制剂并发结核感染的患者，五酯片或五脂胶囊可作为抗结核药物治疗的辅助用药，不仅具有保肝作用，保证含利福平的标准治疗方案的疗效和安全性，还能维持钙调磷酸酶抑制剂的血药浓度稳定，并减轻患者的经济负担，值得临床推广应用。本组例1和例2患者均使用钙调磷酸酶抑制剂治疗，在出现原发病病情复发后开始加用五脂片辅助治疗。

2.免疫抑制剂剂量调整：对于利福平和糖皮质激素相互作用的研究国内外文献均罕见报道。1993年Lee等[29]的研究表明，利福平对糖皮质激素代谢的影响随时间而呈动态变化，在加用利福平5 d内可达到最大效应的1/2，第14天可达到最大效应，因此提出如果给予泼尼松龙治疗的同时给予利福平，应在加用利福平的5 d内将泼尼松龙剂量调整到原剂量的1.5倍，在2周时调整为原剂量的2倍；在停用利福平5 d后，泼尼松龙减量至最高剂量的0.75，2周时减量至最高剂量的0.5。多数文献报道，钙调磷酸酶抑制剂与利福平合用时，钙调磷酸酶抑制剂的剂量需增加1.5～3倍才可维持有效的血药浓度[15, 30-32]。但是不同的结果也有报道，文献[19]中10例心脏移植受体联用利福平后将环孢素A或他克莫司剂量提高3～5倍后方可保持有效的治疗浓度。王营等[33]报道3例肝移植受体联用利福平抗结核治疗后，出现免疫抑制剂血药浓度下降，予以停用霉酚酸脂并减少他克莫司剂量，加用甘草酸二铵肠溶胶囊200 mg/d保肝治疗，移植肝功能稳定，停用抗结核药物后恢复原有免疫抑制剂用药及用量，治疗稳定。

本组例1在抗结核药物治疗后出现皮肌炎病情加重，将甲泼尼龙剂量增加至原剂量的4倍，他克莫司剂量增加至原剂量的2倍，皮肌炎病情得到控制；例2为器官移植患者，抗结核药物治疗后出现移植肾功能下降，将他克莫司剂量调整至原剂量的2倍后肾功能恢复正常；例3为肾病综合征患者，糖皮质激素治疗有效，在抗结核药物治疗后按照常规疗程减少糖皮质激素用量后导致肾病综合征复发，调整糖皮质激素至初始治疗剂量并缓慢减量，肾病综合征部分缓解。以往很多临床医生认为，在使用免疫抑制剂治疗的同时进行抗结核药物治疗，可能会导致抗结核药物治疗的效果不好，而且错误的减少免疫抑制剂剂量，往往也会导致患者的原发病复发或加重。本组3例患者均按照规律、适量、联合、全程的原则进行抗结核药物治疗，结核病治疗效果佳；原发病在调整免疫抑制剂剂量后也均得到缓解，证实在使用含利福平方案的抗结核治疗时适当增加免疫抑制剂剂量可以有效控制原发疾病的复发或加重。

五、利福霉素类药物对免疫抑制剂的影响

除利福平外，临床常用的利福霉素类抗结核药物还有利福喷丁及利福布汀。利福喷丁为半合成广谱杀菌剂，最低抑菌浓度比利福平强2～10倍，肾功能衰竭和透析患者也不需要调整药物剂量[14]。赵冠人等[34]进行Meta分析显示，利福喷丁在痰菌阴转、空洞闭合及药物不良反应等方面与利福平相比具有明显的优势。利福布汀为杀菌剂，在肾小球滤过率<30 ml/(min·1.73 m2)的患者中应减少用量，目前多用于耐药结核病并发艾滋病的情况[35]。

3种利福霉素类抗结核药均存在肝微粒体酶诱导作用，加快免疫抑制剂的代谢，降低免疫抑制剂血药浓度，其诱导作用最强是利福平，其次是利福喷丁，最弱是利福布汀[31]。文献[18]对利福平和利福喷丁引起不同免疫抑制剂血药浓度变化的影响进行了比较，结果显示两药均可使他克莫司和环孢素A血药浓度下降，但是血药浓度变化差异无统计学意义。Hickey等[36]研究发现，器官移植受体联用利福平后为了维持有效的钙调磷酸酶抑制剂药物浓度，需将钙调磷酸酶抑制剂剂量提高3.8倍，而使用利福布汀的患者钙调磷酸酶抑制剂剂量只提高2.5倍，因此推荐对利福平不耐受的患者改用利福布汀。

六、小结

免疫抑制剂主要包含糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、中药等，由于钙调磷酸酶抑制剂和糖皮质激素是CYP3A4酶的底物，而利福平对CYP3A4等体内药物代谢酶存在诱导效果，因此这两类药物的血药浓度受利福霉素类抗结核药物的影响最大。使用免疫抑制剂并发结核病的患者加用含利福平方案进行抗结核药物治疗，虽然会导致钙调磷酸酶抑制剂和糖皮质激素药效降低，笔者仍建议利福平作为抗结核治疗方案中的首选药物，可将钙调磷酸酶抑制剂的剂量调整至原剂量的1.5～3.0倍、糖皮质激素剂量调整至原剂量的2倍，抗结核药物停用后免疫抑制剂可减量至初始剂量；如果有条件，建议监测免疫抑制剂的血药浓度，做到个体化用药；同时加用五酯片或五脂胶囊，不仅具有保肝作用，保证含利福平的标准治疗方案的疗效和安全性，还能维持钙调磷酸酶抑制剂的血药浓度稳定，减少钙调磷酸酶抑制剂的剂量，防止原发病复发，具有良好的经济效益。