宫颈癌根治性放疗方案的优化研究进展

张露，龚文 综述，谭榜宪审校

637000四川 南充，川北医学院附属医院 肿瘤科

子宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，最新的流行病学调查表明，好发于女性的恶性肿瘤中子宫颈癌的发病率仅次于乳腺癌，且在发展中国家中还有增长的趋势[1]。宫颈癌的治疗主要方式有手术、放疗和化疗，最新的NCCN指南(2017版)推荐，体外放疗加腔内近距离后装放射治疗的根治性放疗，联合铂类化疗药物为基础的同步放化疗是IIB～IVA期宫颈癌首选治疗方式。三维适形、调强放疗等体外放射治疗技术，尤其是调强放疗技术的出现，提高了宫颈癌体外放射治疗靶区适形度，同时减少了膀胱、直肠等危及器官的受量，一些研究试图利用体外放疗技术如立体定向放疗(stereotactic body radiotherapy，SBRT)及调强放疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)技术推量取代后装治疗，研究结果提示无论是在近期毒副反应还是近期疗效方面似乎都是可行的[2-3]，但是2013及2014年的大数据队列研究显示，腔内近距离后装治疗的应用减少将降低宫颈癌根治性放疗生存率,在宫颈癌的根治性放疗中腔内后装治疗是不可或缺的[4-5]。

在体外放疗进入精确放疗的同时，宫颈癌腔内后装治疗也由二维后装进入三维后装时代，2005年GEC-ESTRO[6]明确了宫颈癌图像引导的三维后装( image-guided adaptive brachytherapy,IGABT)中高危临床靶区(high risk clinic target volume, HR-CTV)及中危临床靶区(intermediate risk clinic target volume, IR-CTV)等靶区概念。2006年GEC-ESTRO[7]提出了IGABT计划评估的参数，建议以D90(90%靶区体积接受的最低剂量)、D100等参数评估靶区剂量，以D2cc(2cc体积接受的最大剂量)、D1cc等参数评估危及器官剂量。随着图像引导三维后装的临床应用，改善了患者预后同时也减少了并发症的发生[8]；但是宫颈癌根治性放疗中体外放疗与后装治疗联合没有统一的方案，后装治疗的最佳分割模式也还需要进一步的临床研究。

1 后装治疗在宫颈癌根治性放疗中的价值

随着体外放疗技术的发展，近年来利用SBRT、质子调强放疗(intensity modulated proton therapy,IMPT)、IMRT等体外放疗技术对宫颈肿瘤病灶推量，一段时间里后装治疗在宫颈癌的利用率有所降低，Han等[4]统计分析了来源于美国癌症数据库从1988年到2009年的7 359例宫颈癌患者的资料，发现从1988年到2009年后装治疗的利用率从83%下降到58%，其中在2003年为43%，下降了23% ，另一项研究[5]分析了从2004年1月到2011年12月的7 654例宫颈癌患者，数据也来自美国癌症数据库，分析显示从2004年到2011年后装治疗的利用率从96.7%下降到86.1%，同期利用IMRT、SBRT技术推量从3.3%上升到13.9%。利用体外放疗技术推量取代宫颈癌后装治疗似乎是可行的，但是临床应用的结果却不理想。2016年Al Feghali等[9]通过文献回顾展示了后装治疗在宫颈癌根治性放疗中所取得的成功，也回顾了SBRT、IMRT取代腔内后装治疗的临床报道，从理论上分析了宫颈癌腔内后装治疗能够实现肿瘤靶区中心高剂量分布，同时减少危及器官的受量，最后作者强调目前应用SBRT、IMRT取代腔内后装治疗无论是理论上还是临床经验上都缺乏证据支持。体外照射技术IMRT、IMPT对比后装推量的剂量学研究[10-11]也显示后装推量在提高靶区剂量，减少危及器官受量更有优势。Han 等[4]的队列分析发现，应用后装治疗组有着较高的4年肿瘤特异性生存率(64.3% vs. 51.5%，P<0.01)，以及总生存率( 58.2% vs. 46.2%，P<0.001)，在Gill等[5]的研究中也得出了相似的结论。因此，目前的共识是宫颈癌最优化的根治性放疗方案是体外放疗联合腔内后装治疗，两者缺一不可。

2 宫颈癌腔内后装放疗的进展

2.1 传统二维后装放疗

基于二维x线图像的二维腔内后装治疗，以曼彻斯特系统A点评估宫颈原发病灶剂量，制作等剂量曲线梨形分布计划，根据国际辐射单位与测量委员会(international commission on radiation units and measurements,ICRU)38号报告中膀胱、直肠剂量参考点剂量评估直肠、膀胱剂量；Petereit等[12]的文献回顾发现，A点剂量与肿瘤局部控制率，以及膀胱、直肠参考点剂量与危及器官并发症的发生不存在剂量效应关系；在一项对138例接受宫颈癌根治性放疗患者的研究中[13]发现，A点体外放疗与后装治疗总的等效生物剂量为82.2～96.4Gy(α/β=10),中位直肠参考点总等效生物剂量为108.5Gy(α/β=3),中位膀胱参考点总等效剂量为109Gy,患者的5年总生存率为53.7%、无疾病进展生存率52.7%、局部控制率62%，5年直肠、膀胱、小肠的晚期并发症发生率分别为16%、11%、14%，在研究中作者没有发现直肠、膀胱参考点剂量与并发症的发生存在相关性。由于二维后装计划均是基于A点的等剂量曲线梨形分布计划，并没有考虑到肿瘤大小、形状、位置等个体化差异，A点剂量难以反映肿瘤靶区剂量，而膀胱、直肠参考点剂量也难以评估膀胱、直肠受量。

2.2 图像引导的三维后装vs.传统二维后装

自宫颈癌后装治疗进入三维时代，三维后装在临床应用中逐渐展现了优势。Lowrey 等[14]为10例行根治性放疗的宫颈癌患者分别制作以处方剂量基于A点的处方剂量线梨形分布的二维计划和基于三维靶区体积的逆向计划，结果显示基于靶区体积的逆向计划HR-CTV D90均达到了处方剂量，而基于参考点的二维计划只有50%满足HR-CTV D90的处方剂量要求，研究显示基于靶区的逆向计划可以提高靶区处方剂量的覆盖率，同时也能改善膀胱、直肠等危及器官受量。图像引导的三维后装的临床应用较二维后装改善了患者预后,Rijkmans 等[8]回顾分析126例IB～IVA期接受根治性放疗的宫颈癌患者资料，其中43例患者采用传统后装治疗,83例使用图像引导三维后装治疗，研究结果显示，传统后装治疗宫颈原发病灶完全缓解率为83.7%，而图像引导三维后装治疗为98.8%(P<0.01)，3年生存率分别为51%与86%(P=0.001),盆腔局部复发率分别为32%与7%(P<0.001),3年3～4级不良事件发生率分别为15.4%与8.4%(P=0.06)，图像引导三维后装治疗较传统后装治疗提高了3年生存率，降低了盆腔局部复发率，并且降低了3级以上不良事件发生率，在Lindegaard等[15]的研究中,140例患者采用图像引导的三维后装治疗，99例患者采用传统后装治疗。结果发现，图像引导的三维后装较传统的二维后装治疗的患者3年总生存率由63%提高到79%(P<0.05)，中到重度的晚期并发症减少大约50%。以上研究均提示，图像引导的三维后装治疗，实现了靶区剂量的个体化分布，提高了靶区覆盖率，改善了患者的预后，同时减少了危及器官毒副反应。

2.3 图像引导的三维后装优化的研究

在对于一些肿瘤体积较大、形状不规则、位置较特殊不利于常规腔内后装剂量分布的宫颈癌患者，三维腔内后装联合组织间插植后装(interstitial brachytherapy)可优化治疗计划。Fokdal 等[16]比较了24例单纯腔内后装计划与组织间插植优化后计划，结果发现插植后装优化后的计划较单纯后装计划提高了HR-CTV D90及D100的剂量(P<0.01),且减少了乙状结肠及小肠的剂量，作者认为基于三维图像引导的腔内后装联合插植后装在临床上是可行的，能够改善剂量体积直方图(does-volume histogram，DVH)的相关参数。另一项研究[17]也得出了相似的结论，并在随访中进一步发现，对于HR-CTV体积大于30cm3的宫颈癌患者，三维腔内后装联合插植后装的3年局部控制率较单纯腔内后装治疗高，分别为92%和82%(P=0.02)；Kuo等[18]的研究也显示插植后装优化后装治疗DVH参数，且在随访中发现能改善预后。

插植后装是有创的治疗方法，虽然上述插植后装研究均报道创伤小，但是插植后装对技术要求高，很多医疗中心难以实施，在这样的情况下，利用图像引导的体外放疗针对单纯腔内后装剂量不足区补量也可优化后装治疗计划。Wang 等[19]比较了42例患者在三维腔内后装的基础上用图像引导的调强放疗对剂量不足区补量的融合计划(B+I)与单纯腔内后装计划，发现在三维后装的基础上与图像引导的外照射补量融合计划提高了IR-CTV的D90、D100的剂量，且不明显增加膀胱、直肠、乙状结肠等危及器官的剂量。在获得最佳融合计划的研究中，Wan 等[20]回顾性研究了40例患者的三维腔内后装联合立体定向放疗计划(ICBT+SBRT)，该研究建议优化内外融合计划前，应先测量宫颈肿瘤大小，当腔内后装计划处方等剂量曲线通过距宫腔管中心的距离(d)为1.1～1.4cm的区域时，在此腔内后装计划的基础上制作SBRT补量计划可以获得较优化的内外融合计划。在这两种后装计划优化方法的比较研究中，Mohamed 等[21]比较了三维腔内后装联合外照射补量与三维腔内后装联合插植的后装计划，发现三维腔内后装联合插植后装计划无论是在靶区剂量覆盖率，还是危及器官受量方面都优于三维腔内后装联合外照射补量计划。在单纯三维腔内后装难以实现很好的剂量靶区覆盖时，腔内后装联合插植后装可以实现良好的剂量分布，改善患者的预后，但是在无条件进行插植后装的医疗单位，可行三维腔内后装联合外照射补量，在行体外照射补量时注意使用图像引导。

3 体外放疗与腔内后装放疗的结合

3.1 宫颈癌根治性放疗中后装介入的时机与体外放疗剂量

体外放疗联合近距离后装治疗时，应尽量提高靶区剂量，减少危及器官受量，但是目前仍然没有最佳的体外放疗与后装放疗剂量联合方案。研究报道体外放疗可使宫颈肿瘤体积退缩达70%～80%，且主要发生在体外放疗的前3～4周[22-26]， Wang等[27]的研究显示在放疗不同阶段肿瘤的消退率和患者的预后相关，尤其是在体外放疗至45～50Gy时肿瘤的退缩率。结合体外放疗肿瘤退缩规律，再考虑到患者总放疗时间最好不超过7周[28-30]，有的作者建议后装治疗介入的时机最好在总放疗疗程的最后2～3周[31]。

在宫颈癌根治性放疗中体外放疗与腔内后装剂量的比例如何分配才能提高靶区剂量，而减少危及器官的受量？在ICRU89[32]报告中推荐当体外放疗与三维后装治疗的剂量各占HR-CTV D90 (EQD2)剂量的一半时，治疗比最优。Mazeron等[33-34]研究了盆腔四野体外照射至45Gy或50Gy后加三维后装治疗的计划目标达标情况，研究发现盆腔外照射45Gy实施三维后装治疗推量的根治性放疗计划，更容易使靶区HR-CTV D90、IR-CTV D90分别达90Gy、60Gy,而膀胱、直肠、乙状结肠的D2cm3分别限制在80Gy、65Gy和70Gy以下的目标计划 ,最后作者认为盆腔外照射45Gy实施后装治疗推量，在危及器官耐受剂量下，更有可能提高靶区剂量；但对于肿瘤位置特殊，不利于腔内后装治疗，及外照射后肿瘤无明显变化的患者，盆腔体外照射50Gy加后装更有利于提高HR-CTV D90的剂量。随着IMRT、旋转容积调强放疗(volumetric intensity modulated arc therapy,VMAT)、质子调强放疗(intensity modulated proton therapy,IMPT)等外照射技术的发展，外照射对原发灶照射推量，膀胱、直肠等危及器官的剂量却未见明显增加。 Arnesen等[35]的研究中，作者对10例原发病灶较大的宫颈癌患者,针对PET/CT显像SUV值大于最大SUV值的50%的区域，前10次照射剂量每次2.8Gy,后18次每次1.8Gy,体外照射总剂量达60.4Gy,分别比较了采用 VMAT 和 IMPT技术推量计划与不推量计划，结果显示膀胱、直肠等危及器官剂量增加很少，作者认为在体外放疗时，利用VMAT 和 IMPT技术针对PET/CT显像高代谢的宫颈病灶短期推量是可行的，以期在后装治疗时缩小肿瘤体积，尤其适用于肿瘤体积较大、形状不对称的患者。

3.2 后装治疗的分割方式研究

对于腔内后装分割方式目前尚无最佳分割方案。一项回顾性研究[36]比较了7Gyx3Fx与6Gyx4Fx两种后装剂量分割，两组体外放疗与后装放疗的等效总生物剂量相差很小，后期随访两组在疾病控制及并发症发生上无明显差异。在台湾的一项队列研究[37]中比较了6Gyx4Fx与4.5Gyx6Fx两种分割模式，在亚组分析中发现在年龄大于62岁的患者中6Gyx4Fx的分割模式中患者放射性直肠炎的发生率增加，而总生存率、局部控制率、远处转移率、放射性膀胱炎、放射性小肠炎发生率两组无明显差异，作者认为这可能与年龄因素影响了患者的DNA修复有关。在Hellebust等[38]的研究中发现，为避免严重的胃肠道及泌尿生殖系统的并发症，每周累积剂量应控制在20Gy(EQD2)以内。上述研究均系二维放疗，膀胱、直肠参考点剂量不能准确地反映膀胱、直肠受量，目前图像引导的三维后装放疗，以体积剂量评估危及器官受量更加准确，现行常用的后装分割方案有在体外放疗45Gy后，加高剂量率9Gyx2Fx、5.5Gyx5Fx、7Gyx4Fx等不同后装分割方式[30]， 不同后装分割模式是否与膀胱、直肠并发症的发生有关还需进一步研究。

3.3 宫颈癌三维后装治疗的临床参数及预后研究

宫颈癌后装治疗进入到三维后装以来，对临床治疗参数、临床疗效观察陆续有研究报道。Nomden等[39]的一项单中心临床研究中，46例患者在行三维后装治疗时平均HR-CTV 体积为57cm3，HR-CTV D90 平均剂量84Gy(EQD2，α/β=10)，中位随访时间为41个月，3年局部控制率、无疾病生存率和总生存率分别为 93%，71%，和65%。淋巴结阴性组较淋巴结阳性组有较高的无疾病生存率(85%vs.53%，P= 0.013)和总生存率(77%vs.50%，P=0.032)，尤其是在 FIGO分期为IB～IIB患者中差异更大；有4例患者出现晚期3～4级胃肠道及阴道并发症，该项研究没有发现危及器官的D2cc值与毒副反应存在相关性。Sturdza等[40]的研究中纳入12个医疗中心731例行根治性放疗的宫颈癌患者，中位随访时间为43个月，HR-CTV D90的平均值为(87±15)Gy (EQD2，α/β=10)，膀胱、直肠、乙状结肠、小肠平均D2cc 值分别为(81±22)Gy，(64±9)Gy，(66±10)Gy ，(64±9)Gy (EQD2,α/β=3 )。3年和5年局部控制率、盆腔控制率、肿瘤特异性生存率、总生存率分别为91%/89%，87%/84%，79%/73%，74%/65%。5年的3～5级膀胱、胃肠道、阴道毒性反应发生率分别为5%，7%，5% 。

为增加肿瘤控制率，除了应该尽量提高靶区剂量，还应注意不要延长放射治疗的总疗程时间。Mazeron等[29]研究了宫颈癌根治放疗治疗时间、靶区剂量增加与局部控制率的关系，在多因素分析中发现HR-CTVD90，IR-CTVD90，总治疗时间和累计参考空气比释放动能等参数和肿瘤局部控制率相关。在概率模型分析中发现要确保90%概率的局部控制，HR-CTV D90的阈值剂量是85Gy，IR-CTV D90为75Gy。为了到达同样的局部控制率，对于分期为III～IV期、HR-CTV>30 cm3、治疗时间延长、诊断时肿瘤直径>5cm的患者，应该要增加HR-CTV D90的剂量。Tanderup等[30]采用Cox比例风险模型分析治疗剂量、肿瘤体积以及治疗时间与肿瘤局部控制率关系的研究显示，当总的治疗时间在7周内，HR-CTV D90剂量大于85Gy (EQD2,α/β=10)时，当HR-CTV体积较小为20 cm3时，3年的局部控制率大于94%，在中等体积(30cm3)时大于93%，在较大的体积(70cm3)时大于86%；总的治疗时间每延长1周需要增加HR-CTV 的剂量为5Gy，HR-CTV体积每增加10cm3需要增加剂量5Gy，才能达到等效的肿瘤控制率。随着三维后装治疗在宫颈癌根治性放疗中的广泛应用，实现了宫颈癌个体化治疗，为提高肿瘤治疗疗效，应在不出现严重危及器官并发症的情况下，尽可能提高靶区剂量，同时还应注意总治疗时间。

4 结 语

随着放疗技术的进展，尤其是图像引导的三维后装的应用，在宫颈癌的根治性放疗中，提高了靶区剂量的同时减少了膀胱、直肠等危及器官的受量，改善了宫颈癌根治性放疗患者的预后，减轻了放疗的并发症。但是为进一步规范临床治疗、优化宫颈癌根治性放疗方案，体外放疗与腔内后装最佳的结合模式以及在后装治疗时最佳的分割方式还需进一步探索研究。

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