多发性骨髓瘤骨病治疗进展

刘玉杰 何韶辉 王达 姜东杰 杨兴海 许炜 魏海峰 肖建如

多发性骨髓瘤 ( multiple myeloma，MM ) 是一种以多克隆浆细胞在骨髓中无限增殖扩散为特点的恶性血液系统疾病[1-2]。近年来 MM 发病率逐年增高，已成为全球继非霍奇金淋巴瘤后的第二高发血液肿瘤[3]。多发性骨髓瘤骨病 ( multiple myeloma bone disease，MBD ) 是 MM 最常见的并发症，超过 80% 的患者会出现骨损害，并导致相应的骨相关事件 ( SREs ) 增加[4]。骨相关事件包括病理性或压缩性骨折、高钙血症以及严重的骨痛。此外，SREs 增加了患者病死率的风险，大约 40% 的患者会发生病理性骨折[4]。MBD 的治疗不仅需要标准的抗骨髓瘤治疗，而且还需要免疫靶向治疗，疼痛控制治疗以及相应的放射和外科干预等一系列综合、系统治疗。现就 MM 的治疗进展作一综述。

近几年来，MM 患者的生存期明显延长，但其仍然无法彻底治愈，生存期的延长也使得 MM 很多并发症的临床发病率逐年上升[5-6]。作为 MM 最常见的并发症，MBD 的治疗仍是以干细胞移植及化疗为主的综合治疗模式，包括“对因”和“对症”两方面内容。“对因”是指对 MM的治疗，这是 MBD 治疗的基础和根本；“对症”是指对于 MBD 引起的相关症状体征等并发症的改善治疗，这是MBD 治疗的主要方面，同时也是改善患者生活质量、延长生存周期的关键。

一、针对 MM 的“对因”治疗

1. 骨髓干细胞移植及化疗：MBD 的“对因”是遏制MM 细胞的增殖，而后者治疗的关键、根本，包括传统的化疗、骨髓干细胞移植，对于新诊断的符合移植条件的患者，异基因造血干细胞移植 ( ASCT ) 结合高剂量化疗方案是目前标准的治疗方式[7-8]。当患者具备移植的条件时，常采用大剂量的美法仑和异基因造血干细胞移植治疗。这种治疗方式可以将 MM 患者中位生存期从 36 个月提高到 5 年以上[9-11]，异基因造血干细胞移植可以延长一部分MM 患者生存期。供体淋巴细胞输注 ( DLI ) 能够增加移植物抗肿瘤效应，同时有病例报道，DLI 可以用于治疗异体移植干细胞移植后复发的患者，能够明显延长患者生存时间[12-15]。但同时 DLI 也可能会增加移植物抗宿主反应的风险。异基因造血干细胞移植可以延长患者总体生存期和无事件生存率，目前仍是适宜患者的标准治疗。

2. 免疫及靶向治疗：MM 的进展依赖于对免疫应答的抑制，因此对于免疫抑制的逆转可以潜在的增强其固有的抗骨髓瘤活动[16]。这对将来的 MM 免疫疗法的不断探索提供了坚实的理论基础。

( 1 ) 双膦酸盐治疗：目前 MBD 相关骨病的药物治疗基础仍然是双膦酸盐[17]。早期应用双膦酸盐能显著的预防或延迟骨相关事件的发生并能减轻骨痛。一代双膦酸盐主要有氯膦酸钠，二代主要代表药物为帕米膦酸钠。唑来膦酸属于第三代双膦酸盐类药物中的代表药物，是目前首选治疗 MBD 的双膦酸盐[18]。有研究证实，唑来膦酸是目前惟一可以延长患者的生存期的双膦酸盐[19]。第三代双膦酸盐伊班膦酸钠效果较好，对比第二代双膦酸盐在肾损害方面发生率明显降低。但是在应用双膦酸盐治疗同时要注意其相关的副作用，如颌骨坏死及肾损伤等。因而在使用前应检查患者肌酐水平并控制注射时间[20]，有口腔疾患的患者应停止使用。

( 2 ) 蛋白酶抑制剂：硼替佐米 Bortezomib 是人工合成的一种可逆性蛋白酶抑制剂，是第一个也是目前惟一一个批准进入临床的蛋白酶抑制剂[21]。它可以通过降低血液中 RANKL 水平，抑制破骨细胞活动，最终降低骨的重吸收[21-22]。同时在骨髓移植患者治疗中，硼替佐米不仅能减轻移植物抗宿主反应，而且不会削弱移植物抗骨髓瘤效应[23]。

( 3 ) 免疫调节剂：免疫调节剂可以作用于患者的细胞免疫系统，增强抗肿瘤免疫应答，阻断血管再生，抑制细胞活性，改变骨异常代谢[24]。其代表药有：thalidomide、lenalidomide、Pomalidomide 等。Palumbo 等[25]研究表明经过 ASCT 治疗后，lenalidomide 在随后的维持治疗中能延长疾病的进展期以及总体生存时间。

( 4 ) 单克隆抗体：地诺塞麦是目前临床应用较多的一种单克隆抗体，美国食品药品监督局于 2015 年批准应用，目前大陆尚未开放购买使用。作为一种人源性RANKL 拮抗剂，能与 RANKL 特异性结合，从而抑制破骨细胞的功能[26]。有临床研究表明[27-29]，地诺塞麦在治疗多发性骨髓瘤引起的骨相关事件与唑来膦酸相比，作用无差异甚至更优。

( 5 ) DKK1 抑制抗体：DKK1 抑制抗体 BHQ880 能够增强间充质干细胞向 OB 分化的能力[30]，从而增强成骨细胞活动，增加骨重塑。目前已有报道，BHQ880 与唑来膦酸联合应用于多发性骨髓瘤骨病复发的患者[16]。

( 6 ) 其它药物：现有的信号通路抑制剂包括 MAPK 抑制剂、Src 抑制剂 AZD0530、热休克蛋白 90；潜在的信号通路抑制剂 PN1-Ab，EphrinB2 / EphB4 信号通路，Notch通道，脂肪连接蛋白，LIGHT 抑制剂，PD-1 / PD-L1等[31]。Panobinostat 是一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，可以显著提高潜伏期抗骨髓瘤活。BTK 抑制剂目前已经被批准用于治疗[32]。CAR-T 细胞疗法及免疫疫苗疗法近些年来也展现出了新的活力[33]。

二、针对 MBD 的骨相关事件的“对症”治疗

MBD 是多发性骨髓瘤的一种严重的并发症。超过80% 的 MM 患者会遭受极其严重的骨损害，并导致相应的骨痛、骨折和运动障碍和神经功能缺陷[4]。如脊柱椎体压缩性骨折导致脊髓受压，随后带来的一系列问题导致生活质量下降，最后死亡的很大程度是由于长期卧床并发的呼吸泌尿等一系列问题。此时在积极“对因”治疗的同时，针对 MBD 所引起的骨痛、病理性骨折及脊髓、神经压迫，“对症”治疗对于改善患者生活质量，减少并发症同样极其关键。

1. 外科治疗：大多数 MM 的胃痛通过化疗和 ( 或 ) 放疗能够缓解，但对于具有顽固性疼痛、病理性骨折脊柱不稳定、脊髓与神经压迫症状以及巨大软组织肿块等 SRE的患者，化疗和 ( 或 ) 放疗作用十分有限，往往需要手术治疗[34]。放疗是缓解疼痛的有效方法，但起效较为缓慢，而且当四肢长骨或椎体发生骨折时，放疗作用不大，此时有效及时的外科干预是治疗的首选[35]。手术治疗的目的不是根治 MM，而是通过手术干预治疗相关溶骨性病灶。最后达到缓解症状，提高患者生活质量的目的，并为患者后续的治疗创造条件[36]。

外科治疗分类：

( 1 ) 四肢长骨病理性骨折：四肢长骨病理性骨折所造成的疼痛及功能障碍通过外科手术治疗效果明显，能有效地缓解疼痛、恢复骨连续性、有利于恢复肢体功能，提高生活质量[37]。手术包括病灶切除或刮除，缺损处填充骨水泥，再根据不同的部位选择内固定方式，可应用螺钉、钛板或髓内钉或带锁髓内钉[35,37]。

( 2 ) MBD 脊柱手术：主要包括微创手术和开放性手术。① 脊柱微创手术：主要指椎体成形术 / 椎体后凸成形术 ( PVP / PKP )。适用于 MBD 患者由于脊柱椎体溶骨性破坏，导致的压缩性骨折但不伴有脊髓压迫症[38-39]。同时针对椎体射频消融术临床上也有应用。PVP 与 PKP 不仅能够恢复坏椎的支撑能力而且注入体内的骨水泥硬化时产生高热，可杀死部分肿瘤细胞，阻塞椎体内部分血管沟减少局部血运，防止骨髓瘤对椎体的进一步破坏[40]。② 脊柱开放性手术：根据病灶的部位、大小和手术目的等选择不同的手术方式。手术入路有前路、后路和前后联合入路，手术包括切除肿瘤、减压、脊柱重建和内固定。

同时，针对脊柱多发病灶的的 MBD 患者，可以联合使用微创手术与外科开放性手术，达到减少术中出血及并发症的目的[35]。

2. 局部放疗：MM 细胞对放疗具有较高的敏感性，因而局部放射治疗也是治疗 MBD 的一种有效的辅助治疗。虽然经过放疗后仍会复发，但局部放疗仍可以作为一种有效的杀灭浆细胞瘤的治疗方法[41]。同时局部放疗能够明显缓解疼痛，并能预防可能发生的病理性骨折，对于椎体骨折引起的脊髓压迫或者髓外病变具有较好效果[42-43]。一项153 例患者回顾性研究表明[44]，放疗能明显地减轻疼痛，且在一定剂量范围内，放射剂量越高，减轻疼痛及复钙效果越明显 ( P＜0.01 )。放疗在杀灭肿瘤的同时也有相应的不良反应，如皮肤黏膜、造血系统、消化系统的损伤，目前放疗在杀灭肿瘤细胞的同时，针对放疗的副作用方面的控制越来越成熟[43]。

3. 中医辅助治疗：目前，中医治疗 MBD 主要在增强放化疗效果，减轻放化疗的副作用，改善 MBD 相关症状如骨痛等方面发挥作用，改善患者生活质量。但其对肿瘤细胞增长的直接抑制作用还有待进一步的论证。

三、小结

对于 MBD 的治疗，笔者认为各项治疗均具有其优势及弊端。如何根据患者的特点选择合适的治疗方案，同时减轻其相关并发症就成为目前最重要的问题。要认识到多发性骨髓瘤骨病治疗的根本目的还是提高患者的生存期，提高患者的生活质量。一方面，近年来针对多发性骨髓瘤的相关治疗方式大大增加[20,45]。另一方面目前针对多发性骨髓瘤骨病的治疗方法主要还是抑制 MM 发展，从根本上减少骨髓瘤细胞，同时针对其引起的骨相关事件进行相关对症支持治疗。传统的化疗结合骨髓移植治疗及外科手术治疗仍是治疗 MBD 的基础；双膦酸盐治疗可以明显增加患者生存期，已成为大多数患者药物治疗的主要选择。同时，对于 MM 发病机制认识的深入也使现代治疗方式发生了许多变化[46]。目前，微环境理论在骨髓瘤发病机理和进程中的重要地位已经被确立[47]。同时，一些通过针对骨髓瘤细胞和相应微环境的新的靶向药物也获得了相应的发展。免疫靶向治疗正成为现阶段的研究热点，未来会有更多用药靶点会被发现，也会有更多新药问世。随着更多新的治疗方式、新药的出现，如何根据每一位患者的个体化状况，制订相应的更加精准确的个体化治疗方案，显得尤为重要[20]。

针对 MBD 发病机制的理论研究在未来仍将是热点。如何从根本上稳定 MM 患者病情，延长生存期仍将是未来治疗的难点及焦点。新药的临床应用与不断改进的传统治疗相结合将会为 MBD 的治疗提供更多的选择。治疗的精准化、个体化及多学科合作是 MBD 未来治疗的趋势和方向。未来 MBD 患者在稳定病情不断延长生存期的同时，生活质量也将进一步提高。虽然 MM 在目前仍然无法得到根治，但笔者相信，通过不断地深入研究，新的药物及治疗方法的升级，患者的生存期将逐渐增加[45]，治愈 MM 及MBD 的目标并非遥不可及。

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