常见骨原发肿瘤研究新进展

陈健 孙伟 华莹奇 蔡郑东

原发性骨肿瘤发病率相对较低，其中常见的恶性骨肿瘤包含骨肉瘤、尤文肉瘤及软骨肉瘤。骨巨细胞瘤 ( giant cell tumor，GCT ) 属中间性肿瘤。恶性骨肿瘤易复发和转移，恶性程度较高，并可影响患者运动功能。骨肿瘤的发病机制尚不清楚，临床治疗上仍有很大提高空间，许多方面需要更多深入研究。笔者旨在对常见原发性骨肿瘤：骨肉瘤、尤文肉瘤、软骨肉瘤以及 GCT 的近年的亮点研究进行系统综述。

一、骨肉瘤

骨肉瘤是儿童和青少年最常见的原发性恶性骨肿瘤，临床早期以局部肿胀、疼痛、活动受限为主要症状。其每年发病率为 3 / 100 万，具有生长迅速、早期转移的特点[1]。

骨肉瘤目前发病机制仍不明确，加上骨肉瘤的异质性使得目前仍无针对骨肉瘤的靶向治疗。目前主要是化疗，然后手术切除骨肿瘤。尽管有广泛研究，但近 30 年来，骨肉瘤尚未得到新的治疗[2]。骨肉瘤是一种遗传异质性恶性肿瘤[3]，即使行侵入性化疗方案也会有预后不良等症状。由于目前药物驱动的突变尚未建立，解剖骨肉瘤细胞和支持基质之间的相互作用可能为寻找新的治疗靶标提供新视角。有研究人员通过使用可以原位发光的异种移植骨肉瘤的小鼠模型，评估了肿瘤细胞外囊泡 ( EV ) 和培养的间充质干细胞 ( TEMSC ) 对骨肉瘤进展的影响。结果显示：由恶性骨肉瘤细胞分泌的 EV 选择性的整合到膜相关形式的 TGFβ，TGFβ 可以诱导 MSCs 产生炎症性 IL-6[4]。TEMSC 能够促进肿瘤生长，并且伴随肿瘤内的 STAT3 的激活和肺转移形成，而且这些现象在对照的 MSC 中是没有观察到的。重要的是：静脉内使用抗 IL-6 受体抗体tocilizumab 可以消除 TEMSC 的癌症促进作用。人的骨肉瘤组织 RNA-Seq 结果显示出明显的 TGFβ 诱导的促转移基因表达特征。人肉骨瘤的组织芯片免疫染色显示具有激活的 STAT3 信号，这与在 TEMSC 处理的小鼠中观察到的是一致的。最后，研究人员还从血清中分离到纯的 EV，并证实了在骨肉瘤患者中 EV 相关的 TGFβ 的循环水平是增高的。该研究结果总体上表明 TEMSC 可以促进骨肉瘤的进展，为 IL-6 和 TGFβ 阻断剂作为骨肉瘤的新的治疗方案提供了基础。

来自 Wellcome Trust Sanger 研究所的科学家发现骨肉瘤的一个亚组可以由现有药物帮助治疗[5]。在迄今为止最大的骨肉瘤基因测序研究中，科学家发现 10% 的具有特定生长因子信号转导基因突变的患者可能受益于现有的药物 IGF1R 抑制剂。在研究中，科学家分析了 112 例儿童和成人肿瘤的基因组。在 10% 的病例中，该小组发现了胰岛素样生长因子 ( IGF ) 信号基因的癌症驱动突变。IGF 信号在青春期的骨骼生长和发育中起主要作用。研究人员认为 IGF 信号传导也涉及骨肉瘤不可控的生长，这是骨肉瘤的特征。IGF 信号基因是现有药物 ( 称为 IGF1R 抑制剂 )的靶标。尽管偶然有患者对治疗做出反应，IGF1R 抑制剂作为骨肉瘤治疗的过去临床试验产生复杂的结果。尽管如此，IGF1R 抑制剂尚未在骨肉瘤中进一步测试，因为不清楚谁将从治疗中受益。基因组测序提供了重新审视 IGF1R抑制剂临床试验所需的证据，此药物对于 10% 的骨肉瘤患者可能是有效的。

目前，骨肉瘤的治疗方法主要包括外科保肢手术治疗、新辅助化疗 ( 术前化疗＋外科治疗＋术后化疗 )。对于术前化疗效果差的患者，术后是否需要加强化疗？研究者设计了 EURAMOS-1 试验，探究对于术前化疗疗效差 ( 存活肿瘤≥10% ) 的高级别骨肉瘤患者，术后行强化化疗，是否可以改善无事件生存率[6]。EURAMOS-1 试验是一项开放标签、国际性、3 期随机对照试验。纳入年龄≤40 岁、新诊断、可手术切除的高级别骨肉瘤患者；按 1∶1 随机分为术后顺铂、阿霉素和甲氨蝶呤方案化疗组 ( MAP 组 )，或术后 MAP＋异环磷酰胺＋依托泊苷方案化疗组 ( MAPIE 组 )。研究纳入了 618 例，MAP 方案组和 MAPIE 方案组分别有 310 例和 308 例。共有 307 例无事件生存 ( MAP 组 153 例，MAPIE 组 154 例 )、93 例死亡( MAP 组 101 例，MAPIE 组 92 例 )。无事件生存率在两组间无差异 [ HR 0.98 [ 95% CI 0.78～1.23 ) ]。最常见的 3～4 级不良反应为中性粒细胞减少 [ MAP 组 268 例 ( 89% )，MAPIE 组 268 例 ( 90% ) ]、血小板减少 [ MAP 组 231 例( 78% )，MAPIE 组 248 例 ( 83% ) ]、发热性中性粒细胞减少症不伴感染 [ MAP 组 149 例 ( 50% )，MAPIE 组 217 例( 73% ) ]。4 级非血液毒性不良事件的比例在 MAPIE 组更高 [ 71 / 298 ( 24% ) vs 35 / 301 ( 12% ) ]。术后治疗期间死亡 2 例，1 例死于与 MAP 方治疗 ( 尤其是阿霉素和顺铂 )相关感染 ( 尽管中性粒细胞绝对计数正常 )；1 例死于左心室收缩功能障碍 [ 可能与 MAPIE 治疗 ( 阿奇霉素 ) 有关 ]。MAP 组还有 1 例意料之外的严重不良反应，甲氨蝶呤所致的骨髓梗死。对于术前化疗疗效差的高级别骨肉瘤患者，EURAMOS-1 试验结果并不支持其进行术后强化化疗，因为不仅不会改善无事件生存率，反而会增加毒性。在以后还需要新的治疗策略来改善这类患者的预后。化疗后的病理反应常用来作为判断预后的指标，肿瘤坏死率＜90% 常作为反应较差的节点值。通常认为病理反应越差，预后越差。但近期有研究显示，病理反应作为预后指标并不完全可靠[7]，在不同的化疗方案下，单纯用病理反应判断预后甚至会得到相反的结果。

鉴于之前的研究显示索拉菲尼运用于不可切除的进展期和远处转移性骨肉瘤时表现出一定前景但仅具有短期有效性。这个治疗的失败被归因于 mTOR 通路，因而增加 mTOR 阻滞剂可能会扭转这个局面。有人探究索拉菲尼加依维莫司用于标准治疗后进展的不可切除、高级别骨肉瘤是否有效。研究者在 3 例意大利肉瘤研究中心做了这个II 期临床实验。招募了既往应用了标准治疗 ( 甲氨蝶呤、顺铂、多柔比星加或不加异环磷酰胺 ) 后，出现进展或复发的不可切除的骨肉瘤患者。患者每天服用 800 mg 索拉菲尼加 5 mg 依维莫司直到肿瘤进展或毒性不可耐受。该实验的主要研究终点是 6 个月的无进展生存期。所有数据进行意向性分析。在 2011 年 6 月 16 日至 2013 年 6 月4 日期间，研究者总共招募了 38 例。其中 17 例 ( 45%；95% CI 28～61 )，达到了 6 个月的无进展生存期。25 例( 66% ) 因毒副作用给予了剂量下调或短暂的暂停服用药物。2 例 ( 5% ) 因毒副作用中断了临床实验。该方案最常见的 3～4 级副反应是淋巴细胞减少和低血磷，发生率为16%，手足综合征为 13%，血小板减少为 11%。其它常见的不良反应为脱发、口腔炎、腹泻和贫血。有 1 例出现CTC3 级的气胸，需要闭式引流，并且在疾病进展时该症状再次出现。这被视为与研究药物相关的严重不良事件。实验中未出现其它严重不良事件。没有出现治疗相关性死亡事件。对于进展期或不可切除的骨肉瘤患者，索拉菲尼和依维莫司联合用药作为二线用药虽然显示出一定有效率，但它并未达到预期的 50% 或者更高的 6 个月无进展生存期[8]。

RANKL 通路抑制剂通过抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度发挥抗 GCT 作用已被广泛认可。然而最近有研究发现，RANKL 通路在骨肉瘤发生过程中发挥重要作用[9]，特异性抑制破骨相关 RANK 的活性可以抑制骨肉瘤的发生，因此地舒单抗用于治疗骨肉瘤已进入二期临床试验。

为了能够更好地判断骨肉瘤患者的预后，有研究者检测化疗前和化疗后肿瘤组织标本中的肿瘤抑制因子标记物的含量与患者预后的关系，发现化疗前生物标记的含量与预后没有直接关系，化疗后肿瘤组织中免疫组组化显示P53 和 P16 阳性则预后较差[10]，PTEN 阳性则预后较好。P16 可能与骨肉瘤耐药相关，具体机制仍需进一步研究。

对于幸存的骨肉瘤患者，是否会有远期并发症呢？田纳西州 St Jude 儿童研究医院流行病学和癌症控制部门Michelle N Edelmann 和同事研究儿童骨肉瘤的成年幸存者的神经认知状况和自我报告的预后。研究结果发表于JAMA Oncology[11]。研究发现骨肉瘤幸存者在阅读技能，注意力，记忆和处理速度等方面平均得分较低。得出结论：曾罹患骨肉瘤的幸存者面临远期神经认知障碍的风险，神经认知障碍风险与幸存者当前慢性健康状况相关，与大剂量甲氨蝶呤治疗无关。目前需要进一步前瞻性纵向研究识别骨肉瘤幸存者神经认知障碍的起因和进展过程，开发最佳干预措施。

二、尤文肉瘤

尤文肉瘤最早由 James Ewing 在 1921 年报道，是第三大常见恶性骨肿瘤，好发于儿童和青少年[12]。病理学上显示为小圆形骨肿瘤，随着病理学、细胞遗传学、分子生物学方面的研究进展，发现尤文肉瘤都存在 t ( 11; 22 ) ( q24; q12 )的同一基因突变[13]。近年来尤文肉瘤的治疗方案不断改进，生存率有了极大地提高，目前局部肿瘤的 5 年生存率在 65%～75%，单纯肺部转移者生存率在 50% 左右[14-15]。

以往单纯地放疗或者手术治疗后常会出现肿瘤的转移或者复发，化疗作为全身治疗手段显著提高了患者的存活率。目前的治疗方案主要以放疗或手术达到局部控制，同时全身放疗及靶向治疗防止肿瘤复发。Foulo 等[16]发现进入 EE99-R1 试验的患者手术联合局部放疗明显降低了局部肿瘤的复发几率，故推荐术后放疗用于那些无法完整切除病灶的患者。随着技术的进展，不断有新的放疗技术出现，一项包含 71 例 ( 其中尤文肉瘤 34 例 ) 的研究中，对患者实施术中电子束放疗取得了较好的疗效，5 年局部控制率、无事件生存率 ( event-free survival，EFS ) 和总体生存率分别达到 74%、57% 和 68%[17]。由此可见，放疗作为局部控制肿瘤的方法目前仍具有一定的应用价值。

美国国立综合癌症网络 ( NCCN ) 2011 年发布的指南建议，所有 ES 患者在手术治疗或者放疗及辅助治疗前，都应先进行新辅助化疗，首选 VDC / IE 标准方案，即长春新碱、多柔比星联合环磷酰胺，交替使用异环磷酰胺联合依托泊苷。首次化疗还应有适当的生长因子支持治疗。复发与转移的 ES，目前治疗比较困难，尚无较为统一的标准。Kurucu 等[18]回顾分析了 81 例采用伊立替康联合莫替唑胺治疗首次复发患者的预后，总体的客观反应率达 55.1%，中位进展时间 5.5～8.3 个月。但也同时观察到部分患者出现腹泻、白细胞减少及血小板减少等化疗相关不良反应。Yoon 等[19]研究了多西他赛联合伊立替康对复发尤文肉瘤的疗效，共有 9 例参与两药的联合治疗，其中1 例获得完全缓解，2 例获得部分缓解，1 例疾病稳定，中位无病生存期为 2.2 个月 ( 范围在 0.5～16.9 个月 )。入组患者均出现了白细胞减少的症状，部分患者出现腹泻及神经系统疾病等化疗相关不良反应。

目前尤文肉瘤的靶向治疗研究的主要内容主要集中在胰岛素生长因子受体 ( IGF-1R )、EWS-ETS 融合基因、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 ( mTOR ) 等方面。IGF-1 通过与 IGF-1R 结合，诱导后者磷酸化，从而进一步调控下游肿瘤相关信号通路的开放，其在肿瘤发生、发展过程中起重要作用。针对 IGF-1R 的靶向治疗研究一直在进行，国外报道有多个靶向治疗药物用于 I 期及 II 临床试验，包括AMG479、R1507、cixutumumab 以及 figimmumab。并取得了肯定的治疗效果。多项研究显示在体外抑制 IGF-1R 可以发挥抗尤文肉瘤作用[20-21]。一项 R1507 的临床研究包含9 例尤文肉瘤患者，其中 2 例用药后获得部分缓解，有效率达 22%[22]。除上述已进入临床试验的药物外，还有新开发的 IGF-1R 小分子抑制剂，包括 OSI-906 ( IGF-1R 和I 的双重抑制剂 )、BMS-754807 ( 该药物为 IGF-1R 激酶结构域中可逆性的 AT 竞争性抑制剂 ) 以及 ADW742 ( 在尤文肉瘤细胞系中表现出剂量依赖的 G1 期阻滞作用 )。EWSFLI 融合蛋白以及 mTOR 在尤文肉瘤细胞中特异表达，但针对的靶向治疗临床效果却不理想。

三、软骨肉瘤 ( chondrosarcoma )

软骨肉瘤是发生于软骨细胞的恶性肿瘤，分为原发性与继发性软骨肉瘤两种，继发性软骨肉瘤是指在原有软骨良性病变的基础上恶变而来、如内生软骨瘤、骨软骨瘤等。软骨肉瘤是较常见的恶性骨肿瘤，它是继骨肉瘤之后第二高发的骨恶性肿瘤，占全部恶性骨肿瘤的 10%～15%[23]。但在骨盆恶性肿瘤中，软骨肉瘤发生率最高，约占 20% 以上。中青年多见。2013 年骨肿瘤新分类中，根据软骨肉瘤的恶性程度及细胞分化程度分为 I～III 级。软骨肉瘤的主要治疗方法是手术切除，其对放疗和化疗均不敏感[24]。对于低级别软骨肉瘤的手术方式目前仍存争议，有学者认为应该整块切除，另有学者认为通过囊内刮除辅以液氮、电灼等方法已经足够[25]。软骨肉瘤暂未发现特异的分子机制突变，所以目前没有很好的靶向治疗方案。对软骨肉瘤的基因组分析发现部分软骨肉瘤有 COL2A1，IDH1，IDH2 的突变[26]。并且可以用根据有无 IDH1 的突变来区分软骨肉瘤和成骨性骨肉瘤[27]。50% 的软骨肉瘤存在 IDH1 基因的突变，研究发现在软骨肉瘤中，IDH2的突变可以引起细胞中 DNA 超甲基化，从而抑制间叶组织分化，使用去甲基化药物可以逆转这种抑制作用，提示 IDH 可能成为治疗软骨肉瘤的一个靶点[28]。目前，AG-221 用于治疗 IDH2 突变的实体肿瘤正在进行 II 期临床试验。骨形态发生蛋白 ( bmp ) 通路在软骨肉瘤中呈激活状态[29]，并且活性程度和软骨肉瘤的分级相关。抑制其通路可能成为治疗软骨肉瘤的潜在方法。对于去分化软骨肉瘤，恶性程度相对较高，其发生可能与 TCF-1 的过度表达有关，因此 TCF-1 可以作为软骨肉瘤的一个预后指标和去分化软骨肉瘤潜在的治疗靶点[30]。

复发性软骨肉瘤一直是研究热点，复发性软骨肉瘤和再次复发性软骨肉瘤的 10 年生存率分别是 65% 和 60%。即使多次复发，软骨肉瘤仍有治愈可能。肿瘤直径＞5 cm、切缘阳性以及高级别软骨肉瘤的患者更容易复发[31]，影响预后的因素主要有转移、肿瘤分级、年龄是否超过 40 岁、以及肿瘤部位，中枢部位的软骨肉瘤预后比四肢差[32]。

四、GCT

GCT 是一种临床常见的原发骨肿瘤，核转录因子 κB受体活化因子配体 ( RANKL ) 的过度表达是其特征性发病机制。最近也有研究发现，GCT 中部分 miR-127-3p 和miR-376a-3p 表达沉默[33]，重新激活 miR-127-3p 和 miR-376a-3p 可以抑制 GCT 生长，并发现其下游靶基因 COA1和 PDIA6。尽管该肿瘤被广泛研究和地舒单抗的出现使GCT 的治疗有了很大的改善，但侵袭性生物学行为和高局部复发率的特点，使其仍然是目前研究的热点。病灶刮除术是其首选治疗方法，对于刮除困难或术后复发风险高的病灶可行瘤体边缘切除术。分子生物学和基因遗传学的快速发展，为其治疗提供了更多选择，二磷酸盐抑制骨破坏的作用已达成广泛共识，作为 RANKL 的靶向药，地舒单抗在 2013 年 6 月 13 日被 FDA 批准用于治疗不可切除或切除导致严重并发症的 GCT 患者，未来前景值得期待。

最近一项研究显示[34]，对于关节附近的保留关节困难的 GCT 患者，术前用地舒单抗治疗治疗 6～11 个月，所有患者都可以减轻疼痛、影像学表现也有改善，病理显示巨细胞较少。90% 的患者可以行保留关节的手术。但仍有部分患者术后复发，术前使用地舒单抗暂未发现可以降低复发率。类似研究也发现，刮除后使用地舒单抗并不能降低 GCT 患者的复发率[35]。并且，有不少研究发现[36-37]，一些未经放射治疗的 GCT 患者在用了地舒单抗后发生肉瘤变。原因可能是因为 RANKL 通路在 T 细胞和 B 细胞的分化过程中起重要作用，RANKL 抑制后使得机体免疫功能抑制从而发生肉瘤变[38]。因此有学者提出，对于可以简单刮除的患者，不建议使用地舒单抗[39]。术中进行软骨下植骨加骨水泥填充与单独使用骨水泥相比，可以降低骨折及关节炎等并发症的发生率[40]，但与肿瘤预后没有明显相关性。所以推荐手术时给予软骨下植骨。

原发性骨肿瘤发病率相对较低，但恶性程度较高，易致残。给患者及社会带来巨大负担。随着新辅助放化疗以及手术重建技术提高，骨肿瘤患者的预后有了极大改善。但仍有许多问题亟待解决，如肿瘤的耐药、复发及转移等。以及治疗方法方面的争议，如低级别软骨肉瘤的手术方式、地舒单抗治疗 GCT 的适应证等。目前基础研究主要聚焦肿瘤的发病机制和靶向治疗。相信随着研究的深入和临床技术手段的提高，骨肿瘤治疗上的难题会逐步攻克，患者的愈合会越来越好。

[1] Simpson S, Dunning MD, de Brot S, et al. Comparative review of human and canine osteosarcoma: morphology, epidemiology,prognosis, treatment and genetics[J]. Acta Vet. Scand, 2017,59(1):71.

[2] Mirabello L, Troisi RJ, Savage SA. Osteosarcoma incidence and survival rates from 1973 to 2004: data from the Surveillance,Epidemiology, and En. Results Program[J]. Cancer, 2009,115(7):1531-1543.

[3] Brown HK, Tellez-Gabriel M, Heymann D. Cancer stem cells in osteosarcoma[J] .Cancer Lett, 2017, 386:189-195.

[4] Baglio SR, Lagerweij T, Perez-Lanzon M, et al. Blocking tumor-educated MSC paracrine activity halts osteosarcoma progression[J]. Clin Cancer Res, 2017, 23(14 ):3721-3733.

[5] Behjati S, Tarpey PS, Haase K, et al. Recurrent mutation of IGF signalling genes and distinct patterns of genomic rearrangement in osteosarcoma[J]. Nat Commun, 2017, 8:15936.

[6] Marina NM, Smeland S, Bielack SS, et al. Comparison of MAPIE versus MAP in patients with a poor response to preoperative chemotherapy for newly diagnosed high-grade osteosarcoma (EURAMOS-1): an open-label, international,randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(10):1396-1408.

[7] Bishop MW, Chang YC, Krailo MD, et al. Assessing the prognostic signi fi cance of histologic response in osteosarcoma:a comparison of outcomes on CCG-782 and INT0133-a report from the children’s oncology group bone tumor committee[J].Pediatr Blood Cancer, 2016, 63(10):1737-1743.

[8] Grignani G, Palmerini E, Ferraresi V, et al. Sorafenib and everolimus for patients with unresectable high-grade osteosarcoma progressing after standard treatment: a nonrandomised phase 2 clinical trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(1):98-107.

[9] Chen Y, Di Grappa MA, Molyneux SD, et al. RANKL blockade prevents and treats aggressive osteosarcomas[J]. Sci Transl Med, 2015, 7(317):317ra197.

[10] Robl B, Pauli C, Botter SM, et al. Prognostic value of tumor suppressors in osteosarcoma before and after neoadjuvant chemotherapy[J]. BMC Cancer, 2015, 15:379.

[11] Edelmann MN, Daryani VM, Bishop MW, et al. Neurocognitive and patient-reported outcomes in adult survivors of childhood osteosarcoma[J]. JAMA Oncol, 2016, 2(2):201-208.

[12] Burningham Z, Hashibe M, Spector L, et al. The epidemiology of sarcoma[J]. Clin Sarcoma Res, 2012, 2(1):14.

[13] Delattre O, Zucman J, Plougastel B, et al. Gene fusion with an ETS DNA-binding domain caused by chromosome translocation in human tumours[J]. Nature, 1992, 359(6391):162-165.

[14] van Maldegem AM, Bovée JV, Peterse EF, et al. Ewing sarcoma: The clinical relevance of the insulin-like growth factor 1 and the poly-ADP-ribose-polymerase pathway[J]. Eur J Cancer, 2016, 53:171-180.

[15] Theisen ER, Pishas KI, Saund RS, et al. Therapeutic opportunities in Ewing sarcoma: EWS-FLI inhibition via LSD1 targeting[J]. Oncotarget, 2016, 7(14):17616-17630.

[16] Foulon S, Brennan B, Gaspar N, et al. Can postoperative radiotherapy be omitted in localised standard-risk Ewing sarcoma? An observational study of the Euro-E.W.I.N.G group[J]. Eur J Cancer, 2016, 61:128-136.

[17] Sole CV, Calvo FA, Polo A, et al. Intraoperative electronbeam radiation therapy for pediatric ewing sarcomas and rhabdomyosarcomas: long-term outcomes[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2015, 92(5):1069-1076.

[18] Kurucu N, Sari N, Ilhan IE. Irinotecan and temozolamide treatment for relapsed Ewing sarcoma: a single-center experience and review of the literature[J]. Pediatr Hematol Oncol, 2015, 32(1):50-59.

[19] Yoon JH, Kwon MM, Park HJ, et al. A study of docetaxel and irinotecan in children and young adults with recurrent or refractory Ewing sarcoma family of tumors[J]. BMC Cancer,2014, 14:622.

[20] Jamitzky S, Krueger AC, Janneschuetz S, et al. Insulinlike growth factor-1 receptor (IGF-1R) inhibition promotes expansion of human NK cells which maintain their potent antitumor activity against Ewing sarcoma cells[J]. Pediatr Blood Cancer, 2015, 62(11):1979-1985.

[21] Lamhamedi-Cherradi SE, Menegaz BA, Ramamoorthy V, et al.IGF-1R and mTOR blockade: novel resistance mechanisms and synergistic drug combinations for ewing sarcoma[J]. J Natl Cancer Inst, 2016, 108(12).

[22] Pappo AS, Vassal G, Crowley JJ, et al. A phase 2 trial of R1507,a monoclonal antibody to the insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R), in patients with recurrent or refractory rhabdomyosarcoma, osteosarcoma, synovial sarcoma, and other soft tissue sarcomas: results of a Sarcoma Alliance for Research Through Collaboration study[J]. Cancer, 2014, 120(16):2448-2456.

[23] Samuel AM, Costa J, Lindskog DM. Genetic alterations in chondrosarcomas - keys to targeted therapies[J]? Cell Oncol(Dordr), 2014, 37(2):95-105.

[24] Chang Le, Shrestha S, LaChaud G, et al. Review of microRNA in osteosarcoma and chondrosarcoma[J]. Med Oncol, 2015,32(6):613.

[25] Angelini A, Guerra G, Mavrogenis AF, et al. Clinical outcome of central conventional chondrosarcoma[J]. J Surg Oncol, 2012,106(8):929-937.

[26] Tarpey PS, Behjati S, Cooke SL, et al. Frequent mutation of the major cartilage collagen gene COL2A1 in chondrosarcoma[J].Nat Genet, 2013, 45(8):923-926.

[27] Kerr DA, Lopez HU, Deshpande V, et al. Molecular distinction of chondrosarcoma from chondroblastic osteosarcoma through IDH1/2 mutations[J]. Am J Surg Pathol, 2013, 37(6):787-795.

[28] Suijker J, Oosting J, Koornneef A, et al. Inhibition of mutant IDH1 decreases D-2-HG levels without affecting tumorigenic properties of chondrosarcoma cell lines[J]. Oncotarget, 2015,6(14):12505-12519.

[29] Boeuf S, Bovee JV, Lehner B, et al. BMP and TGFbeta pathways in human central chondrosarcoma: enhanced endoglin and Smad 1 signaling in high grade tumors[J]. BMC Cancer,2012, 12:488.

[30] Xu X, Tang X, Guo W, et al. TCF-1 participates in the occurrence of dedifferentiated chondrosarcoma[J]. Tumour Biol, 2016, 37(10):14129-14140.

[31] Roos E, Van CF, Verhoef C, et al. Prognosis of primary and recurrent chondrosarcoma of the rib[J]. Ann Surg Oncol, 2016,23(3):811-817.

[32] Mavrogenis AF, Angelini A, Drago G, et al. Survival analysis of patients with chondrosarcomas of the pelvis[J]. J Surg Oncol, 2013, 108(1):19-27.

[33] Herr I, Sahr H, Zhao Z, et al. MiR-127 and miR-376a act as tumor suppressors by in vivo targeting of COA1 and PDIA6 in giant cell tumor of bone[J]. Cancer Lett, 2017, 409:49-55.

[34] Traub F, Singh J, Dickson BC, et al. Efficacy of denosumab in joint preservation for patients with giant cell tumour of the bone[J]. Eur J Cancer, 2016, 59:1-12.

[35] Müller DA, Beltrami G, Scoccianti G, et al. Risks and bene fi ts of combining denosumab and surgery in giant cell tumor of bone-a case series[J]. World J Surg Oncol, 2016, 14(1):281.

[36] Chawla S, Henshaw R, Seeger L, et al. Safety and ef fi cacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone: interim analysis of an open-label,parallel-group, phase 2 study[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(9):901-908.

[37] Rutkowski P, Ferrari S, Grimer RJ, et al. Surgical downstaging in an open-label phase II trial of denosumab in patients with giant cell tumor of bone[J]. Ann Surg Oncol, 2015, 22(9):2860-2868.

[38] Criscitiello C, Viale G, Gelao L, et al. Crosstalk between bone niche and immune system: osteoimmunology signaling as a potential target for cancer treatment[J]. Cancer Treat Rev, 2015,41(2):61-68.

[39] Errani C, Tsukamoto S, Mavrogenis AF. How safe and effective is denosumab for bone giant cell tumour[J]? Int Orthop, 2017,41(11):2397-2400.

[40] Benevenia J, Rivero SM, Moore J, et al. Supplemental bone grafting in giant cell tumor of the extremity reduces nononcologic complications[J]. Clin Orthop Relat Res, 2017,475(3):776-783.