从 2017 NCCN 新版骨肿瘤指南看骨肉瘤、尤文肉瘤的诊治进展和未来方向

2018-01-14 00:48鲍其远王际壮温竣翔沈宇辉张伟滨
中国骨与关节杂志 2018年1期
关键词:尤文肉瘤生存率

鲍其远 王际壮 温竣翔 沈宇辉 张伟滨

近期,美国国家综合癌症网络 ( National Comprehensive Cancer Network,NCCN ) 更新了骨肿瘤临床实践指南,目前为 2017 年第二版。骨肉瘤、尤文肉瘤方面,与 2016 年第二版相比,除了对于影像学检查、尤文肉瘤命名等加以明确、规范外,主要改动即对于新辅助化疗反应差的骨肉瘤患者,术后化疗方案推荐中“考虑更换化疗方案 ( 2B )”改为了“维持原方案或更换化疗方案 ( 2B )”,其余改动不大。这些“改动”反映了哪些研究进展?这些“未改动”又反映了骨肿瘤领域哪些临床“瓶颈”问题?现就 NCCN2017 新版指南的习读体会,结合我院临床中近年来骨肉瘤、尤文肉瘤的诊治经验,对从 2017 NCCN 版新指南的内容进行探讨。

一、传统化疗对于骨恶性肿瘤疗效是否能达到瓶颈?

2017 版 NCCN 指南较 2016 版最主要改动为:对于新辅助化疗反应差的骨肉瘤患者,术后化疗方案推荐中“考虑更换化疗方案 ( 2B )”改为了“维持原方案或更换化疗方案 ( 2B )”。造成这一改动的最主要原因是最新的一项大规模多中心 EURAMOS 研究 ( 涵盖 2000 例患者 ) 结果表明:对于术前 MAP 新辅助化疗方案反应差 ( 肿瘤坏死率 < 90% ) 的骨肉瘤患者,术后加用 IE ( MAPIE 方案 ) 的“五药方案”与维持原方案相比,虽然术后 12 个月时无事件生存率 ( EFS ) 似乎有所提高,但在术后 36 个月起两组患者 EFS 及总体生存率( OS ) 差异并无统计学意义。因此“强化”化疗方案似乎仅稍稍“推迟”了转移而并不能带来生存获益。回顾文献笔者不难发现,早在 2011 年一篇关于骨肉瘤化疗方案的系统综述[1]中,对于两药方案 ( 5 种 )、三药方案 ( 8 种 )、四药方案 ( 7 种 ) 涵盖 142 个临床试验的文献回顾结论发现:骨肉瘤的三药方案优于两药方案,但四药方案并不优于三药方案;对于新辅助化疗不敏感患者,提高化疗剂量或更换化疗方案并不能改善患者预后。因此,在经典 MAP 方案基础上,如何进一步提高骨肉瘤化学药物疗效近年来进展有限。反观骨肉瘤的大数据[2],近 30 年来其总体疗效并无明显提高,也从另一个侧面反映了传统化疗药物目前遭遇的研究“瓶颈”。

相反,尤文肉瘤的化疗改进对于患者的生存获益受到 2017 版 NCCN 指南的认可:其主要体现在:( 1 )多药联合:对于初诊非转移尤文肉瘤的临床研究发现,在 VACD 基础上加上 IE 方案交替使用 ( VACD-IE ) 而总疗程不变的前提下可进一步提高 5 年总体生存 ( 72% 比 61% ),降低局部失败率 ( 11% 比 30% );四药联合VAIA ( vincristine,dactinomycin,ifosfamide,and doxorubicin ) 基础上加用依托泊苷 ( EVAIA 五药联用 ) 同样可以改善非转移性尤文肉瘤的预后;( 2 ) 化疗周期强化:COG 的一项临床研究表明,对于初诊非转移尤文肉瘤术后 VAC-IE 方案的化疗间隔由 3 周压缩至 2 周,化疗毒副作用未见增加,而 5 年无事件生存率 ( EFS ) 由65% 增加至 73%;( 3 ) 化疗剂量强化:已有单中心研究发现,高剂量化疗联合干细胞移植 ( high-dose therapy followed by stem cell transplant,HDT / SCT ) 方案能够提高非转移性及转移复发性尤文肉瘤的预后,尽管仍缺乏多中心大规模研究证实,这一新技术的前景仍值得期待。

二、恶性骨肿瘤转移灶与原位灶的异质性问题

尤文肉瘤或是骨肉瘤的临床干预性研究都存在一个共同问题-恶性骨肿瘤转移灶与原位灶的异质性问题。对于尤文肉瘤,NCCN 指出:增加药物种类 ( 四药或五药联合 ) 仅可使初诊非转移尤文肉瘤患者获益,而对于初诊伴转移患者,增加化疗药物种类并不能提高疗效。此外,高剂量化疗联合干细胞移植 ( HDT /SCT ) 对于初发伴转移尤文肉瘤的疗效也不确切。因此强化化疗方案似乎仅能“预防”尤文肉瘤的转移,但无法“治疗”已经形成的转移病灶。米伐木肽 ( MTP-PE ) 作为一种骨肉瘤治疗新药,尽管其在美国 FDA 未予以批准,但 NCCN 指南在讨论部分指出传统化疗联合米伐木肽仅能改善初始无转移骨肉瘤患者预后,其对于初始伴转移骨肉瘤患者预后无明显改善。从术后化疗效果上看,传统 MAPI 方案对于初诊不伴转移骨肉瘤治疗的 2 年无事件生存率 ( 2yrEFS ) 为 75%,而对于初诊伴转移骨肉瘤,2yrEFS 仅 21% ( 与化疗前时代接近 ),提示经典化疗方案对于早发的肺转移病灶治疗效果仍不明确。由此可见,恶性骨肿瘤肺转移灶较原位灶相比对于化学治疗的反应存在明显异质性。

三、恶性骨肿瘤监测尚无理想分子标志物

NCCN2017 版指南仍然延续以往,将 LDH 作为尤文肉瘤的初始评估指标;LDH,ALP 作为骨肉瘤的初始评估指标。但在 NCCN 讨论部分指出:多因素分析发现,这些标记物并不是骨肉瘤预后的独立危险因素,提示其很可能是肿瘤体积、年龄等因素的伴随改变,因而临床价值有限。根据笔者既往经验,LDH、ALP 在骨肉瘤、尤文肉瘤的术后监测中即使升高也往往伴随于影像学复发、转移的发生,其并不能很好地作为早期“预警”生物写标记,因此临床价值值得商榷。而回顾最新研究进展及临床研究,一些基于基因层面的分子标志物研究 - 如 GWAS 研究 ( ClinicalTrials.gov Id:NCT01210209,下同 )、基因表达谱研究 ( NCT01047878 )以及新兴的体液诊断技术 - 如循环肿瘤细胞 ( CTC ) ( NCT00588510 ) 等可能是今后恶性骨肿瘤分子标记物的发展方向。

四、骨肉瘤转移灶的外科治疗仍缺乏研究

既往对于非转移骨肉瘤的综合治疗研究相对深入,然而对于早发及迟发转移的骨肉瘤由于缺乏研究。首先 NCCN2017 版指南对于初发转移 ( primary metastatic osteosarcoma ) 和治疗后转移 ( relapsed osteosarcoma ) 的远期疗效问题上并无给出明确数据,而从欧洲指南所给出长期生存率上看,前者接近 25%,后者不足 20%[3]。

其次,在初发伴肺转移骨肉瘤的治疗上,与既往相似,治疗方案计划等仍然显得较为模糊。而欧洲指南对于早发骨肉瘤的治疗观点显得较为积极,ESMO2014 中提到:初发伴转移的骨肉瘤患者处理原则和治疗目标接近非转移性骨肉瘤,其总体治愈率达到 25% ( 高于复发转移性骨肉瘤 10%~20% 治愈率 ) 对于一部分转移灶可切除患者,可有近 40% 长期治愈率,而经过筛选和评估后,其中一部分患者预后可能与非转移性骨肉瘤患者相似甚至一致[3]。

最后,NCCN2017 版指南中除了指出完整切除所有已知转移灶可能改善骨肉瘤预后以外,对于转移灶手术时机的安排、围手术期全身药物使用等细节问题并无明确建议。针对初始伴转移骨肉瘤,NCCN2017 版指南建议首先进行常规术前化疗 + 原位灶局部治疗,并“考虑”转移灶切除术。然而转移病灶切除的时机应当安排在原位灶手术同时?原位灶手术之后?或者术后化疗结束以后?结合文献以及笔者以往的经验,可以将初发伴肺转移患者术后化疗 1 个周期,治疗期间出现肺转移后化疗 1 个周期 ( 约 3 个月 ) 作为观察“窗口期”,对于再次评估全身控制情况稳定患者施行转移灶 R0 切除可能更为合理。而对于术后 2 年以内出现的可切除病灶,可酌情给予全身药物控制后施行转移灶切除术,对于术后 2 年以上迟发的可切除病灶可考虑直接行转移灶手术。

五、分子靶向药物具有一定前景

2017 版 NCCN 指南与 2016 版相比,骨肉瘤、尤文肉瘤的二线药物方案并无改动,其中对于骨肉瘤的二线药物方案中,索拉菲尼 ± 依维莫司仍然作为二线方案,据报道索拉菲尼对于晚期复发转移性骨肉瘤治疗后 4 个月无进展生存率 ( FPS ) 为 46%;此外,意大利肉瘤组织 ( itality sarcoma group ) 一项临床 II 期研究( NCT01804374. ) 表明,索拉菲尼联合依维莫司方案对于晚期复发转移性骨肉瘤治疗后 6 个月的 FPS 达到45%,因此 2017 版 NCCN 对于该项研究新增了一段讨论。

与 2016 版指南相同,免疫调节药物米伐木肽尽管未被列入 2017 版 NCCN 推荐,但在讨论部分给予一定篇幅。骨肉瘤的免疫治疗历史可追溯到 100 年前,而在 1975 年已有研究表明手术联合卡介苗素 ( bacillus calmette-guerin,BCG ) 可改善骨肉瘤患者预后[4]。米伐木肽是 BCG 分支杆菌细胞壁肽聚醣成分胞壁酰二( muramyl dipeptide ) 一种人工合成衍生物,而利用一项接近 700 例患者的大规模多中心临床 III 期实验 ( INT-0133 ) 表明化疗联合米伐木肽对于初诊的骨肉瘤患者的 6 年总体生存率从 66% 提高至 77%,效果可谓惊人。因此米伐木肽被欧盟药品管理局 ( EMA ) 获得批准作为年龄 < 30 岁、R0 手术切除的非转移骨肉瘤的化疗联合用药,并列入欧洲骨肿瘤指南 ( 2C )。然而由于缺乏更多临床研究证实,该药尚未通过 FDA 批准。

此外,近年来对于骨肉瘤的新型分子靶向药物 - 如 PD-1 / PDL-1 抑制剂,酪氨酸激酶抑制剂 ( TKI ) 等研究发展迅速。阿帕替尼作为我国自主知识产权的小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,其临床前景得到我国业内一定共识,相应骨肉瘤 ( 北大人民医院,NCT02711007 ) 及软组织肉瘤 ( 上海第六人民医院,NCT03064243 ) 临床研究也正在开展。前期数据表明,其效果很可能不亚于、甚至超越既往索拉菲尼的临床疗效观察。结合前期临床经验,笔者认为骨肉瘤的靶向药物选择范围上可更加积极,无需泥于 2017 版 NCCN指南推荐的两种方案。

尤文肉瘤在目前 NCCN 指南中尚无明确靶向药物推荐,由于其往往存在特定基因易位 t ( 11; 22 )( q24; q12 ) 而形成 EWS-FLI1 融合基因,其理论上是尤文肉瘤治疗的理想药靶。目前针对 EWS-FLI1 融合基因功能的 LSD-1 抑制剂能够从表观遗传层面“关闭”该基因功能,在临床前研究已取得突破新进展[5]。因此,尤文肉瘤的药物治疗前景十分值得期待。

[1] Anninga JK, Gelderblom H, Fiocco M, et al. Chemotherapeutic adjuvant treatment for osteosarcoma: where do we stand[J]? Eur J Cancer,2011, 47(16):2431-2445.

[2] Duchman KR, Gao Y, Miller BJ. Prognostic factors for survival in patients with high-grade osteosarcoma using the Surveillance,Epidemiology, and En. Results (SEER) Program database[J]. Cancer Epidemiol, 2015, 39(4):593-599.

[3] Hogendorn PC, ESMO/EVROBONET Working Group, Athanasou N, et al. Bone sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2010, 21(Suppl 5):V204-213.

[4] Eilber FR, Townsend C, Morton DL. Osteosarcoma. Results of treatment employing adjuvant immunotherapy[J]. Clin Orthop Relat Res,1975, (111):94-100.

[5] Theisen ER, Pishas KI, Saund RS, et al. Therapeutic opportunities in Ewing sarcoma: EWS-FLI inhibition via LSD1 targeting[J]. Oncotarget,2016, 7(14):17616-17630.

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