男性乳腺癌发病特征及内分泌治疗*

魏洪亮, 肖晶晶, 凌瑞

710032 西安, 第四军医大学西京医院 甲状腺乳腺血管外科

男性乳腺腺体量虽然很有限，但仍然有可能恶变。男性乳腺癌(male breast cancer，MBC)在乳腺癌整体人群占比小于1%[1]， 这看起来是个不大的数字，但是在美国仅2015年就有约2 350例新发的MBC，440人死于MBC[2]。很多男性并不知道他们的乳腺组织也可能恶变，所以很少有男性会在意自己胸部的变化，MBC确诊时的临床分期相对较晚[3]。乳腺专科医生普遍认为MBC整体预后较女性乳腺癌差，但在均衡了发病年龄，疾病分期等偏倚后，MBC的疾病相关死亡率低于女性[4-6]。MBC治疗以手术为主，辅助治疗缺乏循证医学证据支持，主要借鉴女性乳腺癌的治疗，但MBC患者的激素受体普遍阳性表达，加之患者年龄一般较大，化疗耐受差，内分泌治疗在MBC的治疗中显得格外重要。本文对MBC的发病特征及内分泌治疗策略进行了系统性的文献回顾，为临床治疗提供参考。

1 发病特征

1.1 流行病学特征

MBC高发年龄段为70～79岁，明显高于女性乳腺癌的发病高峰(45～55岁)。发病有很强的地域性：整体来说，北美州、非洲及澳洲发病率较高，接近1/100 000，南美和亚洲较低；北美发病率最高的是美国，澳大利亚的发病率较为稳定，在过去50年一直稳定在0.6/10 000至0.7/100 000；亚洲国家中发病率普遍较低，我国的发病率0.4/100 000；以色列男性乳腺癌的发病率全球最高，既往最高达到过1.4/100 000[7]。乳腺专科医生普遍认为MBC整体预后较女性乳腺癌差，但在均衡了发病年龄，疾病分期等偏倚后，男性乳腺癌的疾病相关死亡率低于女性。男性乳腺癌患者患其他肿瘤的风险也有所增加[8]。

1.2 高危因素

高龄、BRCA突变、家族史以及男性乳腺发育是MBC发病的主要风险因素[9-10]。除此之外，体内雌激素与雄激素比值的上升(例如Klinefelter’s综合征)、超重及肥胖也会增加男性罹患乳腺癌的风险[11-13]。值得一提的是，MBC有非常强的种族选择性，犹太人种(jewish)的男性乳腺癌发病率明显高于其他人种[14]。

1.3 临床表现

MBC的临床表现及诊断流程与女性乳腺癌大致相同，初始症状大多为乳腺的无痛性包块。男性乳腺腺体较少，主要集中在乳头乳晕周围，乳腺癌侵及乳头乳晕机率较高，腋窝淋巴结出现转移的风险也高于女性[15]。病理学分型上，浸润性导管癌占绝大多数[16]，因男性的乳腺小叶发育不全，乳腺小叶癌罕见[17]。MBC的雌激素及孕激素受体表达比例较高[18-19]，人表皮生长因子受体2(Her-2)的表达率较女性乳腺癌低[20-21]，分子分型主要以Luminal A、B型为主，三阴型较为罕见，Her-2阳性型比例更低[1, 22]。与女性乳腺癌类似，MBC也易出现肝脏、肺、头颅及骨转移[23]。

2 诊断及治疗策略

2.1 MBC的诊断

男性乳腺腺体量小，钼靶及磁共振检查并不适用。超声检查效果好，敏感度为94.6%，特异度为71.4%，准确率81.7%，阳性预测值为72.6%，阴性预测值为94.3%[24]。超声引导下穿刺是手术前获得病理诊断的主要方法。

2.2 治疗策略

MBC的治疗手段与女性乳腺癌大致相同，包含手术、化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗等[25]。手术治疗首选改良根治术(modified radical mastectomy)，很少选择肿物切除术，癌肿局部切除手术后需追加放疗[26]。因缺乏确切的循证医学证据，各指南对于MBC的辅助治疗方案没有进行具体的界定，现阶段MBC的化疗方案主要借鉴女性乳腺癌，但MBC发病年龄高，常合并其他系统性疾病，化疗的方案制定需要谨慎，降低化疗风险。MBC患者Her-2阳性的表达率较低，且辅助靶向治疗证据不足。绝大多数为激素受体(ER，PR)阳性患者[27]，内分泌治疗对MBC患者显得格外重要。应用于MBC的内分泌治疗措施主要有：他莫昔芬、芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AIs)、促性腺激素释放激素类似物(gonadotrophin releasing hormone analogue,GnRHa)、氟维司群(fulvestrant)、抗雄激素、雌激素、糖皮质激素、睾丸切除手术(orchiectomy)等。

3 内分泌治疗

3.1 他莫昔芬(tamoxifen)

他莫昔芬是最经典的乳腺癌内分泌治疗药物，其主要作用是竞争性的与雌激素受体(ER)结合，降低雌激素对乳腺癌细胞生长的促进作用。他莫昔芬应用于女性乳腺癌的内分泌治疗始于20世纪70年代，疗效显著，价格便宜。现在依然作为绝经前辅助内分泌治疗的首选药物广泛的应用于临床。英国的Ribeiro等[28]于1976年开始了一项随机、对照研究，选取II、III期的MBC患者，所有的患者均进行的乳房手术以及腋窝淋巴结评估，试验组患者术后进行1年的辅助他莫昔芬治疗，每日口服20mg，由于MBC发病率低，病例较少，患者入组工作进行得缓慢而有序，但随着试验的进行，研究人员发现试验组的患者复发率要明显低于对照组。所以从1988年开始，研究人员调整了试验方案，将试验组他莫昔芬的使用时间从1年延长到2年。最终试验入组169例，试验组39例，对照组130例，中位随访49个月。数据分析结果显示，他莫昔芬治疗组的5年生存率为61%，明显高于对照组44%(P=0.0005)。无疾病生存率也优于对照组(56%vs. 28%，P=0.005)。由于对照组的数据选取了部分1942年至1975年的数据，所以研究者将1970年以后的对照组数据(52例)单独提取出来与试验组对比，同样，对比结果试验组的生存率优势明显。这项历时16年的临床试验奠定了他莫昔芬在MBC内分泌治疗的地位。

3.2 芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AIs)

芳香化酶广泛存在于肾上腺及脂肪组织，能够将体内的雄激素转化为雌激素，从而达到促进乳腺癌细胞增殖、迁移的作用。AIs适用于女性绝经后激素受体阳性乳腺癌的辅助治疗及挽救治疗，能够阻断芳构化反应, 减少雌激素生成,从而达到治疗乳腺癌的目的。目前广泛应用临床的第三代芳香化酶抑制剂有来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及依西美坦(exemestane)。MBC患者体内的雌激素主要由雄激素经芳香化酶转化而来，有学者尝试将AIs应用于治疗雌孕激素受体阳性的MBC。Doyen等[29]的研究纳入了15例激素受体阳性男性乳腺癌，这15例患者均有不同程度的肿瘤转移，2例患者仅有淋巴结转移，9例出现骨转移，5例出现肺转移。其中8例患者既往没有进行过内分泌治疗。药物选择涵盖了常用的第三代AIs。使用时间最长的患者应用来曲唑406周。最终有2例(13%)患者病情完全缓解(complete response,CR)，4例(27%)患者部分缓解(partial response,PR)，2例(13%)患者病情稳定(stable disease,SD)，7例(47%)患者治疗后病情进展(progressive disease,PD)。中位无进展生存期4.4个月(95%CI 0.1～8.6)，总生存期33个月(95%CI 18.4～47.6)。6例患者治疗期间外周血雌激素水平明显降低，其中4例患者治疗有效(CR+PR+SD),占67%。1例病情进展的患者出现了外周血雌激素水平明显升高。这项试验探索了AIs应用于MBC的内分泌治疗，能够明显降低患者体内雌激素的水平，雌激素水平的降低的患者更容易从芳香化酶抑制剂的治疗中获益。但是该试验纳入的病例数非常有限，循证医学证据等级较低，尚不足以指导临床。

德国研究者Eggemann等[30]发起一项研究，对比他莫昔芬与AIs应用于MBC内分泌辅助治疗。试验纳入257例激素受体阳性的MBC,患者平均年龄68岁(36～91)，其中207例(80.5%)应用他莫昔芬，50例(19.5%)应用AIs。中位随访时间42.2个月(2～115)，他莫昔芬治疗组患者死亡率17.9%(37例)，AIs组死亡率32%(16例)，P=0.007。在均衡了患者年龄、肿瘤大小、淋巴结分期以及肿瘤生物学分级等因素后，AIs组的患者死亡风险是他莫昔芬组的1.5倍(HR 1.55;95% CI:1.13～2.13;P=0.007)。这项“头对头”对比他莫昔芬与AIs治疗男性乳腺癌的研究再次探索了AIs应用于MBC内分泌治疗的可能性，然而并没有把AIs在绝境后激素受体阳性女性乳腺癌的巨大成功复制到MBC。AIs单药治疗MBC尚需要大宗的临床试验及更强循证医学证据支持。

3.3 芳香化酶抑制剂(AIs)联合促性腺激素释放激素类似物(gonadotrophin releasing hormone analogue,GnRHa)

TEXT试验[31]与SOFT试验[32]是女性绝经前激素受体阳性(HR)乳腺癌应用(AIs)联合卵巢功能抑制(ovarian function suppression,OFS)进行辅助内分泌治疗的经典试验，均为优效设计的前瞻性III期随机临床试验，试验对比了AIs联合OFS、他莫昔芬联合OFS以及他莫昔芬单药3组患者。两项试验联合分析的结果显示，对于绝经前激素受体阳性乳腺癌，AIs联合OFS可以改善高复发风险患者的预后[33]。有研究者探索将AIs与GnRHa联合应用于MBC的可行性。希腊的Zagouri等[34]检索了39个相关的临床试验，最终在15个临床试验中筛选出了105个合格病例。患者的平均年龄62.8岁，均为ER阳性进展期MBC。61.5%的患者一线内分泌治疗给予AIs，同时给予GnRHa的患者占37.1%(n=39)。双药联合以后，CR的患者占5.7%，23.8%的患者PR，37.2%的患者SD，PD的患者占33.3%。中位无进展生存期(PFS)10.0个月，总生存(OS)达到39.0个月。Cox回归分析的分层因素包括年龄、Her-2状态、孕激素受体(PR)状态、是否做过化疗、既往是否应用过内分泌治疗、转移灶的位置、肿瘤生物学分级等。数据显示，AIs联合GnRHa对比AIs单药，PFS与OS均没有达到统计学差异。但双联疗法整体临床获益率为单药的3.7倍(OR = 3.37, 95 % CI 1.30～8.73)。Zaqouri F等探索了AIs联合GnRHa或单药AIs用于激素受体阳性转移性MBC患者一线或二线治疗的效果，结果显示两种方案均为有效且安全的，但对OS和DFS的影响二者之间并无显著差异[35]。

3.4 氟维司群(fulvestrant)

氟维司群是新型的内分泌治疗药物，不同于经典的他莫昔芬与AIs，它除了能够高亲和力的与癌细胞表面的雌激素受体(ER)结合，还能够下调雌激素受体。目前，氟维司群是激素受体阳性晚期转移性女性乳腺癌的一线治疗药物。有研究者通过系统回顾筛选出23例雌激素受体阳性的男性乳腺癌患者，平均年龄为63.1岁，接受氟维司群治疗后(40%的患者为一线或者二线治疗，其余均为三线及以后治疗)，26.1%的患者获得了部分缓解，47.8%的患者病情稳定，病情进展占26.1%。中位PFS为5个月[36]。

3.5 其他内分泌治疗尝试

雄激素受体(androgen receptor，AR) 在MBC患者中阳性率为40. 2%，较女性乳腺癌患者低，AR阳性的MBC患者更容易出现腋窝淋巴结转移，AR阳性患者5年总生存(OS)(P=0.045)和5年无疾病生存(DFS)(P=0.026)均低于AR阴性患者。AR阳性的乳腺癌患者应用他莫昔芬，其获益明显优于AR阴性的患者，应用他莫昔芬及抗雄激素治疗可能有益于延缓AR阳性MBC的进展[37-39]。尽管低剂量的雌激素能够促进激素受体阳性的乳腺癌细胞增值，大剂量的雌激素则具有抑制乳腺癌细胞增值的作用，乙烯雌酚曾用于治疗复发及进展期的MBC并取得一定效果。此外，糖皮质激素及睾丸切除术也曾用于治疗MBC[40]。随着他莫昔芬等经典内分泌药物在乳腺癌获得越来越大的成功，以上这些治疗尝试逐渐被取代。

4 结 语

MBC发病率低，高发年龄70～79岁，是一种有着较强地域分布性和种族选择性的少见乳腺癌类型，发病与BRCA突变、家族史、男性乳腺发育及体内雌雄激素比升高等因素密切相关。MBC的疾病相关生存率高于女性，治疗是以手术为主的综合性治疗，药物治疗以及研究主要参考女性乳腺癌。MBC的激素受体普遍阳性表达，内分泌治疗显得格外重要，目前的内分泌治疗尝试主要有：他莫昔芬，AIs，GnRHa，氟维司群，雌孕激素，糖皮质激素，抗雄激素，睾丸切除等。基于目前循证医学证据，他莫昔芬是MBC内分泌治疗的首要选择。他莫昔芬明显改善激素受体阳性MBC的无疾病生存及总生存，在MBC治疗获得了成功。有研究者把目光投向了AIs，寄希望将AIs在女性绝经后激素受体阳性乳腺癌的成功“复制”到MBC，但目前的研究数据没有得到令人满意的结果，他莫昔芬与AIs“头对头”的研究数据也显示他莫昔芬依然是更好的选择。之后AIs与GnRha双药联合也没有得到好的数据。这也许是男性性腺轴与女性性腺轴的差异导致的。女性的雌激素来源主要为卵巢，绝境后女性卵巢功能退化，雌激素的主要来源为肾上腺及脂肪组织内的芳香化酶转化，特异性抑制芳香化酶的AIs在绝境后女性取得成功显得水到渠成，绝经前女性也可通过GnRha等卵巢功能抑制的方法达到“提前绝经”的效果。但MBC的激素状态不同于绝经前的女性，更不同于绝经后的女性，其体内的雌激素除了睾丸分泌一部分，主要来源于芳香化酶的转化。应用AIs药物降低雌激素水平同时，会反向的促进性腺轴，这一负反馈调节会提高促性腺激素释放激素的水平，进而提高了芳香化酶的底物浓度，稀释了AIs对降低雌激素的作用。可能，这种性腺轴的差异带来的不确定因素是MBC内分泌治疗进展缓慢的主要原因。至于雌孕激素、糖皮质激素、抗雄激素及睾丸切除等治疗，也没有在MBC得到理想的结果，需要更多的循证医学研究支持。他莫昔芬价格低廉，副作用低，对于MBC，他莫昔芬依旧是最好的内分泌治疗选择，期待更多研究者关注男性乳腺癌的内分泌治疗。

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