抗igLON5抗体综合征新进展

刘娟丽 王雷 程宏

自身免疫性脑炎是近年来神经内科的热点，随着检测技术的进步，不同种类的免疫性脑炎越来越多，关于抗NMDA受体脑炎、抗LGI1脑炎等文献很多，而关于抗igLON5抗体综合征方面病例及文献国内报道甚少，故特此对其综述。2014年Sabater[1]等报道1组以睡眠异常、延髓功能障碍，步态不稳为临床表现，治疗效果较差，病死率较高的疾病，病理发现脑干、下丘脑Tau蛋白沉积，均伴有抗igLON5抗体阳性的综合征。其突出特点为睡眠障碍、球麻痹、动眼神经障碍、舞蹈样动作等，其他症状甚至掩盖或早于睡眠障碍，患者多因慢性睡眠障碍或神经变性疾病就诊，对本病缺乏认识，误诊率较高，造成致死性后果。本病若得以早期诊断、治疗，或许可改善预后[2]。

1 发病机制

igLON5是近年来发现的新的免疫球蛋白超家族粘附分子一员，具体功能不详[3]。但IgLON家族的其他成员在大脑神经元寻路和突触的形成过程中有重要作用[4-5]，与自闭症、肿瘤发生相关[6-7]。Sabater等[1]发现所有患者均有igG4和igG1亚型，二者致病机制不同。IgG4抗体与抗炎反应有关，还与以下疾病相关[8]，即MuSK抗体阳性的重症肌无力， LGI1或CASPR2抗体相关的脑炎[9]，发病机制为免疫反应导致靶器官抗体密度的可逆性降低所致，抗免疫治疗有效，而抗IgLON5抗体综合征免疫治疗几乎无效[10]。Sabater 研究发现抗igLON5抗体主要亚型为Ig4，同时还包括Ig1和少量Ig2、Ig3[6]。igLON蛋白包含3个免疫球蛋白样域[5]。抗igLON5- Ig1抗体识别抗原的免疫球蛋白样结构域2参与介导的免疫反应，导致神经元表面抗igLON5抗体不可逆的减少可能是抗igLON5抗体综合征的发病机制[3]。

2 临床表现

本病平均发病年龄64.5岁，女性居多，多为慢性病程[2]；以睡眠障碍和运动障碍为主要表现，出现行走不稳、共济失调、构音障碍、吞咽障碍、中枢性低通气、舞蹈样动作、口面部不自主运动等。关于本病的文献报道目前较少，Gaig等[2]通过对22例确诊抗igLON5综合征总结出其临床表现，具体如下：

2.1 睡眠障碍

视频多导睡眠图提示阻塞性睡眠呼吸暂停、喘鸣、快速眼球运动期睡眠行为障碍如在床上挥动手臂、踢腿、喊叫、起床，偶可出现磨牙、大笑、唱歌等，也可见非快速眼球运动期和快速眼球运动期均出现的异常运动、睡眠结构异常，失眠、不可抗拒的白天过度嗜睡。研究发现RBD与帕金森病、多系统萎缩、痴呆等病密切相关，快速眼动期睡眠行为紊乱可能只是上述这些疾病的首发症状[11]。某些药物应用或撤药时比如抗抑郁药、中枢性抗胆碱药以及镇静催眠药等也可出现RBD。故RBD对本病诊断无特异性。RBD和共核蛋白病变(synucleinopathies)之间存在比较密切的联系，共核蛋白病[12]包括1组神经退行性障碍如帕金森病(PD)、Lewy体痴呆等，它们共有的病理性损害是不可溶性 α-共核蛋白选择性地在易感神经元和神经胶质细胞上沉积。与抗igLON5病理相似，故推测本病为共核蛋白病可能，需进一步证实。睡眠障碍多为本病的首发症状，但无特异性，患者多因此就诊，常常容易被忽视。

2.2 延髓功能障碍

多数患者出现构音障碍、吞咽困难、喉鸣、流涎、声带麻痹、呼吸衰竭发作。部分患者因中枢性呼吸衰竭需入住ICU治疗。Schröder[13]报道1例以孤立吞咽困难发病的抗igLON5综合征。

2.3 步态异常

多因平衡功能受损所致，表现为走路不稳、经常跌倒、异常姿势反射，部分患者有起步困难。

2.4 自助神经障碍

尿频、尿潴留、夜间遗尿、发作性大量出汗、体位性低血压、心脏自主功能障碍如室性心动过速、心动过缓、应激性心肌病，并且心脏自主功能障碍有可能是本病猝死病因[14-15]。

2.5 运动障碍

可表现为舞蹈病、肌阵挛、肢体震颤、口-下颌肌张力障碍、面肌痉挛。Ren Haitao[16]报道1例以运动障碍为首发症状的本病。

2.6 类psp症状或动眼神经障碍

水平和垂直性核上性凝视麻痹，类似PSP表现，部分达到PSP诊断标准。

2.7 认知功能障碍

表现为注意力、记忆力、执行力障碍，部分达到痴呆诊断标准。

3 辅助检查

颅脑MRI，脑电图，CSF和肌电图检查无特异性。Zhang[15]提出18F-FDG PET/CT有助于诊断本病。视频多导睡眠图对本病诊断意义较大,可发现呼吸睡眠暂停,RBD等。

4 诊 断

2016年Gelpi 依据病理提出诊断标准[10]如下：①可能的诊断标准须满足以下所有(1)神经退行性疾病伴有神经元缺失和神经胶质增生区有高度磷酸化的Tau蛋白，且无炎性浸润；(2)发现p-Tau的神经元缠结,有3R-Tau,4R-Tau神经毡形成的包涵体；(3)皮层下结构发现p-Tau，包括下丘脑、脑干和脊髓腹侧被盖上；②很可能的诊断标准须满足可能的诊断标准及至少以下一项，即临床表现为睡眠障碍(NREM和REM睡眠睡眠呼吸暂停)，或脑干，主要是延髓功能障碍；HLA-DRB1 * 1001和HLA-DQB1 * 0501基因阳性；确定的诊断标准须满足很可能的诊断标准同时血清或脑脊液IgLON5抗体阳性。

5 鉴别诊断

5.1 自身免疫性脑炎

部分自身免疫性脑炎可出现RBD，其中以抗 LGI1抗体脑炎、抗 Caspr2 抗体脑炎为代表，发病人群多为60岁左右的男性[17]。抗 LGI1抗体脑炎的临床特点是短时记忆力损害、癫痫发作、人格改变和快速动眼期睡眠异常等。癫痫发作典型表现是面、臂肌张力障碍发作 ，即一侧手臂及面部肌肉<3 s的短暂收缩。约60%的患者出现低钠血症[18]；84%的患者MRI表现为单侧或双侧颞叶内侧T2信号增强[19]。抗 Caspr2抗体脑炎[20]可广泛侵及中枢神经系统和周围神经系统，表现为脑炎、周围神经过度兴奋(神经性肌强直、肌肉抽搐、肌束震颤或 Isaacs综合征)或两者共同存在(Movan’s 综合征)。Movan’s综合征[21]的症状包括神经性肌强直、失眠、精神错乱、遗忘、幻觉等症状，多汗、心血管功能异常等自主神经功能异常和神经病理学疼痛。自身免疫性脑炎多急性或亚急性起病，在数天或数周内迅速发展，患者出现情绪、行为、记忆和(或)运动的改变，可有脑电图异常，相关抗体测定可鉴别。

5.2 运动障碍性疾病

抗igLON抗体5综合征可出现肌张力增高、不自主运动、震颤等类帕金森症或类PSP样表现，但同时多数伴有睡眠异常，多导睡眠图有异常，血或脑脊液igLON5抗体阳性可鉴别。

5.3 球麻痹

本病多数累及延髓，出现呼吸困难、球麻痹，需与脑卒中引起的球麻痹鉴别，颅脑MRI可作出鉴别。同时还需与进行性延髓麻痹鉴别，进行性延髓麻痹是延髓和桥脑颅神经运动核的变性疾病，为运动神经元病的一种类型，呈进行性吞咽困难、构音不清及面肌和咀嚼肌的无力，是一种进行性延髓麻痹。其中肌萎缩侧索硬化症发病快，病情重，可致患者瘫痪甚至危及生命。进行性延髓麻痹可致患者呼吸吞咽困难、呛咳、发音不清，严重影响患者生活质量，且常因并发吸入性肺炎、窒息等而危及生命。

6 治疗及预后

包括免疫治疗和一般治疗。

6.1 免疫治疗

分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白(IVIg)和血浆交换。二线免疫药物包括利妥昔单抗与静脉用环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者(详见中国自身免疫性脑炎诊治专家共识)。本病多数对免疫治疗无效或收效甚微[1]，有学者[16]给予静注丙种免疫球蛋白、霉酚酸酯治疗后患者临床症状、抗igLON5抗体滴度均明显好转，可能与病程短、就诊及时相关。抗igLON5综合征病程长，免疫反应导致细胞表面神经元功能不可逆障碍引发神经细胞变性，新Tau蛋白沉积，故若及时发现、治疗，神经元功能障碍可能恢复，临床症状可改善[1]。

6.2 一般治疗

对于肢体震颤可给予美多芭，呼吸衰竭需重症监护病房治疗，给予改善睡眠、降低肌张力等对症治疗。

7 结束语

有关抗igLON5抗体综合征文献目前相对较少，对本病认识相对欠缺，随着病例样本增多，将对其有更深的认识。当临床上经常遇到睡眠障碍的患者，尤其多导睡眠图提示RBD、睡眠呼吸暂停、喘鸣，或白天嗜睡合并步态异常、吞咽困难、构音障碍、舞蹈样动作、肢体震颤、动眼神经障碍等需高度怀疑本病[1]。完善脑脊液、血清抗体检测及HLA-DQB1*0501和HLA-DRB1*1001检测以便早期诊断、治疗。