炎症性肠病合并胰腺病变单中心分析

沈祥国 邹多武 李兆申 徐灿

伴随社会经济发展，炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)在我国的发病率逐年攀升。IBD相关的胰腺表现目前认知较少。1950年Ball等在86例溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)尸检中发现53%患者胰腺腺泡扩张，且合并间质性胰腺炎。Chapin等在39例克罗恩病(Crohn disease, CD)尸检中发现38%患者合并胰腺间质纤维化。此后有研究报道，6%～19%的IBD患者合并胰腺外分泌功能不全[1-2]。大样本统计IBD合并急性胰腺炎(AP)风险为健康人群的3.56倍[3]；慢性胰腺炎(CP)患者IBD患病风险是健康人群的10倍[4]；约1/3的2型自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancrea-titis, AIP)合并IBD[5]。研究显示，治疗IBD常用的硫唑嘌呤、美沙拉嗪均可诱发AP[6-7]，而同时使用抗肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)则可能对AP具有保护作用[8]。本研究通过单中心多样本回顾性分析IBD患者的临床资料，旨在了解我国IBD人群合并胰腺疾病的状况。

资料与方法

一、研究对象与方法

回顾性分析上海长海医院2009年6月至2017年5月间收治住院的592例IBD患者的临床资料。IBD纳入标准与排除标准均符合2012年广州《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》，多次住院患者以最终修正诊断为准。

记录IBD患者的发病年龄、性别、药物治疗史、既往史、家族史以及诊断信息。筛选出合并胰腺病变病例，通过面谈或电话随访获取患者胰腺疾病的发病年龄、相关治疗史等信息，分别归纳于UC及CD不同类型胰腺疾病患者中。各类胰腺疾病诊断均符合临床诊疗规范。按照IBD治疗期间是否使用抗TNF-α生物制剂分为生物制剂组和非生物制剂组，对比两组治疗期间AP发生率。

二、统计学方法

采用SPSS 18.0软件进行分析。计量资料以中位数表示；计数资料采用χ2检验、连续校正和Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、IBD合并胰腺病变状况

592例IBD患者中，CD 310例，其中男性200例，发病中位年龄30岁(1～83岁)，合并胰腺病变2例，分别为AP合并胰腺囊性病变(pancreatic cystic lesions, PCL)以及PCL各1例；UC 282例，其中男性149例，发病中位年龄45岁(9～81岁)，合并胰腺病变14例，其中AP、CP和胰腺癌各4例，CP合并胰腺癌和2型AIP各1例。UC合并胰腺病变者显著高于CD(χ2=8.899，P<0.01)，其中合并CP及胰腺癌发生率显著高于CD(P=0.024)。IBD合并胰腺病变的性别差异无统计学意义。合并AIP、PCL病例数较少，未能体现出统计学差异，但2例PCL均为CD患者，且均合并肛周病变，其中1例PCL有一级亲属胰腺癌家族史。部分合并CP患者初发症状表现为胰腺炎急性发作，初期诊断为AP，在随访过程中修正为CP急性发作。5例UC并发CP者中4例UC发病早于CP，其中3例发病间隔分别为3个月、6年、10余年，1例间隔时间不详，1例在CP确诊13年后确诊为UC。

二、IBD患者抗TNF-α治疗与AP发生的关系

592例IBD患者中511例有明确的药物治疗信息，其中62例使用抗TNF-α生物制剂，无AP发生；449例未使用生物制剂患者发生AP 5例，均为轻症AP，2例(单用美沙拉嗪、硫唑嘌呤各1例)在用药后出现腹痛、胰腺炎发作，且反复“服药-停药”导致症状“加重-缓解”，确诊为药物性胰腺炎，其余3例服用美沙拉嗪后1年内发生AP，其中2例未停药，但AP反复发作一段时间后自行缓解，原因不明，1例失访。服用硫唑嘌呤导致的AP患者合并有胰头多发囊性病变，内镜超声引导下细针穿刺(EUS-FNA)确诊为胰腺囊腺瘤，给予每周甲氨蝶呤 20 mg皮下注射，随访20个月病情无反复。AP发病率在UC与CD之间差异无统计学意义。在IBD确诊前均无AP发病史。

讨 论

IBD合并AP的原因很多，最常见的诱因是胆石症和药物，而饮酒相对少见，这可能与IBD病情限制饮酒有关[9]。本研究IBD合并AP者均无胆石症。有研究报道[10]，约11% IBD患者有高淀粉酶血症，7%患者有高脂肪酶血症，IBD合并原发性硬化性胆管炎(PSC)患者的血清淀粉酶显著升高而脂肪酶无差异。本组592例患者中4例合并PSC，主要表现为肝功能损伤及胆管炎，分别随访10个月及3、4、19年，未见发生AP。

单用抗TNF-α生物制剂发生AP风险显著低于硫唑嘌呤、美沙拉嗪，若与硫唑嘌呤、美沙拉嗪联合应用同样可以显著降低后两种药物诱发AP的风险，其原因可能是TNF-α为重要的致炎因子，抗TNF-α生物制剂可抑制这一炎症通路。本研究IBD合并AP均发生在非生物制剂治疗组，但生物制剂组与非生物制剂组AP发生率差异无统计学意义，这可能因本研究中生物制剂组样本量过少所致。

Teich等[7]报道硫唑嘌呤治疗IBD诱导的AP发病率为7.3%，以CD为主，用药后7～63 d发病，中位数为21 d。Heap等[11]报道，硫唑嘌呤治疗诱发AP者与未发生AP者rs2647087位点存在显著性差异。本研究未发现AP早于IBD发病的病例，但部分IBD患者CP急性发作早于IBD，因此未经药物治疗的AP需要警惕IBD合并CP可能。

文献报道，CD和UC患者均有胰腺自身抗体(PAB)表达，且与疾病行为显著相关[12]。6%～19%的IBD合并胰腺外分泌功能不全[1-2]，无胰腺病症状的IBD患者胰腺存在间质纤维化与腺泡萎缩，均提示IBD累及胰腺可表现为CP类似的间质纤维化、实质萎缩与分泌功能下降。CD合并CP的风险更高[4]， PAB在CD中表达更为普遍[12]。本组IBD合并CP均为UC患者，与文献报道不一致，原因不明。Ramos等[6]统计分析发现，17例IBD合并CP中12例(70.6%)IBD发病早于CP，本组80%(4/5)IBD发病早于CP。

韩国的一项全国性研究显示，女性CD患者合并胰腺癌风险显著增加[13]。瑞典全国性数据也提示胰腺癌在CD患者中的标准化发病率显著增加[14]。本组5例IBD合并胰腺癌，其中1例手术标本明确为CP局部癌变，所以，提高IBD合并CP诊断率有助于胰腺癌变监测预防。

本研究1例拟诊为UC合并2型AIP的中年女性患者，临床表现为反复腹痛，血清IgG4水平正常，PET-CT影像学提示胰腺弥漫性炎性改变，激素治疗2个月后临床症状缓解，影像学复查胰腺形态恢复正常。患者拒绝EUS-FNA病理学检查，UC早于AIP发病。2017年比利时和法国的23个中心共收集91例IBD(CD 33例，UC 58例)合并AIP患者，其中女性47例，1型AIP 2例，2型AIP 89例，72例IBD发病先于AIP[5]。日本报道[15]，961例UC中5例合并AIP，790例CD中2例合并AIP，均为2型AIP，IgG4均阴性，多数IBD发病先于AIP。

本组2例PCL的CD患者均合并肛周病变，尚不清楚PCL与CD之间的关系，有待进一步探讨。

参 考 文 献

[1] Maconi G, Dominici R, Molteni M, et al. Prevalence of pancreatic insufficiency in inflammatory bowel diseases. Assessment by Fecal Elastase-1.Dig Dis Sci,2008,53:262-270.DOI: 10.1007/s10620-007-9852-y.

[2] Heikius B1, Niemelä S, Lehtola J, et al. Pancreatic duct abnormalities and pancreatic function in patients with chronic inflammatory bowel disease.Scand J Gastroenterol, 1996,31(5):517-523.

[3] Chen YT, Su JS, Tseng CW, et al. Inflammatory bowel disease on the risk of acute pancreatitis: A population-based cohort study.J Gastroenterol Hepatol, 2016,31(4):782-787.DOI: 10.1111/jgh.13171.

[4] Chen YL, Hsu CW, Cheng CC, et al. Increased subsequent risk of inflammatory bowel disease association in patients with chronic pancreatitis: a nationwide population-based cohort study.Curr Med Res Opin,2017,33(6):1077-1082.DOI: 10.1080/03007995.2017.1300143.

[5] Lorenzo D, Maire F, Stefanescu C, et al. Features of autoimmune pancreatitis associated with inflammatory bowel diseases. Clin Gastroenterol Hepatol,2018,16(1):59-67.DOI: 10.1016/j.cgh.2017.07.033.

[6] Ramos LR, Sachar DB, DiMaio CJ, et al. Inflammatory bowel disease and pancreatitis: a review. J Crohns Colitis, 2016,10(1):95-104. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjv153.

[7] Teich N, Mohl W, Bokemeyer B,et al. Azathioprine-induced acute pancreatitis in patients with inflammatory bowel diseases-a prospective study on incidence and severity. J Crohns Colitis, 2016,10(1):61-68. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjv188.

[8] Stobaugh DJ, Deepak P.Effect of tumor necrosis factor-α inhibitors on drug-induced pancreatitis in inflammatory bowel disease.Ann Pharmacother, 2014,48(10):1282-1287. DOI: 10.1177/1060028014540869.

[9] Alexoff A, Roginsky G, Zhou Y,et al. Inpatient costs for patients with inflammatory bowel disease and acute pancreatitis. Inflamm Bowel Dis, 2016,22(5):1095-1100. DOI: 10.1097/MIB.0000000000000739.

[10] Heikius B, Niemelä S, Lehtola J, et al. Elevated pancreatic enzymes in inflammatory bowel disease are associated with extensive disease. Am J Gastroenterol,1999,94(4):1062-1069.DOI: 10.1111/j.1572-0241.1999.01015.x.

[11] Heap GA, Weedon MN, Bewshea CM, et al. HLA-DQA1-HLA-DRB1 variants confer susceptibility to pancreatitis induced by thiopurine immunosuppressants. Nat Genet, 2014,46:1131-1134. DOI: 10.1038/ng.3093.

[12] Lakatos PL, Altorjay I, Szamosi T, et al. Pancreatic autoantibodies are associated with reactivity to microbial antibodies, penetrating disease behavior, perianal disease, and extraintestinal manifestations, but not with NOD2/CARD15 or TLR4 genotype in a Hungarian IBD cohort.Inflamm Bowel Dis, 2009, 15(3):365-374. DOI: 10.1002/ibd.20778.

[13] Jung YS, Han M, Park S, et al. Cancer risk in the early stages of inflammatory bowel disease in Korean patients: a nationwide population-based study. J Crohns Colitis, 2017,11(8):954-962. DOI: 10.

[14] Hemminki K, Li X, Sundquist J,et al.Cancer risks in Crohn disease patients.Ann Oncol, 2009,20(3):574-580. DOI: 10.1093/annonc/mdn595.

[15] Ueki T, Kawamoto K, Otsuka Y,et al.Prevalence and clinicopathological features of autoimmune pancreatitis in Japanese patients with inflammatory bowel disease.Pancreas, 2015,44(3):434-440. DOI: 10.1097/MPA.0000000000000261.