瘢痕疙瘩的光电治疗

彭银波 郭琪格 宋晨璐 姚敏

【提要】 皮肤瘢痕疙瘩是以真皮内成纤维细胞过度增生、细胞外基质大量沉积、表皮结构异常为特点的皮肤纤维增生性疾病。其病因不清，临床上缺乏特异性的治疗手段。传统的治疗方法有外科手术、冷冻、压迫疗法、局部注射药物（激素、5-Fu等），但效果均不尽如人意。近年来，随着激光理论及技术的完善，光电治疗越来越多地应用于瘢痕的治疗，尤其是IPD/DPL、PDL等技术，可选择性作用于瘢痕疙瘩中毛细血管内的血红蛋白损伤血管内皮细胞，从而引起血管闭塞，起到使瘢痕组织“褪红”的效果，结合其他瘢痕治疗手段，可较好地抑制瘢痕疙瘩的生长。其他作用于瘢痕疙瘩基质的光电治疗手段，由于有刺激瘢痕疙瘩进一步增生的风险，临床上并不建议使用。

皮肤瘢痕疙瘩是以真皮内成纤维细胞过度增生、细胞外基质大量沉积、表皮结构异常为特点的皮肤纤维增生性疾病。目前病因不清，多继发于外伤、感染、手术缝合、烧伤、注射、搔抓，甚至蚊虫叮咬等皮肤损害后。瘢痕疙瘩可发生于各个年龄阶段，但最常见于30岁以下的青少年，有家族性发病趋势；好发于胸部、耳垂、肩部、颈部、背、耳郭等处。临床表现主要包括瘢痕色红，突出正常皮肤并呈浸润性生长，严重者造成关节和肢体功能障碍，另伴有皮肤瘙痒、疼痛等症状。目前尚无完全有效的治疗手段。

1 瘢痕疙瘩的病理生理机制

瘢痕疙瘩的发病机制尚不十分清楚，其发生发展过程伴随着十分复杂的分子及细胞生物学过程。机体外伤后，局部炎症刺激使成纤维细胞等修复细胞大量增生，但由于遗传信息改变，如p53基因改变等，使得成纤维细胞在过度增生的同时分泌大量的Ⅰ型胶原，沉积于瘢痕局部[1-2]；并且产生大量转化生长因子β（TGF-β），通过促进成纤维细胞增殖导致胶原蛋白过度沉积；异常的角质细胞[3]、黑色素细胞及炎症细胞（如肥大细胞、巨噬细胞等）[4-5]的参与，也加剧了瘢痕疙瘩的异常增生；迅速增长的瘢痕疙瘩因缺血缺氧，导致低氧诱导因子1（HIF-1）及血管内皮生长因子（VEGF）持续性高表达[6-7]，促使瘢痕疙瘩内大量毛细血管异常增生，管径增粗，内皮发育异常[8]。因其毛细血管病变特征，Ogawa等[9]认为，瘢痕疙瘩和增生性瘢痕本质上可能为血管紊乱性疾病；此外血小板生成因子（PDGF）、整合素、IL-4、IL-6、IL-11、IL-13 等均参与了瘢痕疙瘩的发生与发展过程。由于瘢痕疙瘩侵袭性生长，易复发等特性，有观点认为瘢痕疙瘩在一定程度上具有肿瘤的生物学特性，是具有一定肿瘤特性的病变[10]。

2 瘢痕疙瘩的治疗现状

由于瘢痕疙瘩具有复杂的病理生理学机制，其临床治疗十分棘手，主要治疗方法包括手术治疗和非手术治疗。手术治疗具有短期见效快等优势，但术后极易复发，甚至存在导致更严重瘢痕增生的可能，所以临床上在选择手术治疗的同时，通常需要选择相应的非手术治疗给予辅助，以降低术后复发的可能。非手术治疗主要包括局部瘢痕内注射、冷冻、硅酮凝胶片外敷、放射治疗、物理加压治疗等手段。局部病灶内注射根据注射药物不同，又可分为糖皮质激素局部注射、抗肿瘤药物局部注射（如5氟尿嘧啶、博来霉素、丝裂霉素C等），另有钙通道阻滞剂、干扰素γ、A型肉毒毒素等注射方法。每种治疗手段在一定程度上均可抑制瘢痕疙瘩的发展过程，但均不能有效根治瘢痕疙瘩[11-13]。

3 靶向血红蛋白的激光及其在瘢痕疙瘩治疗中的应用

近年来，随着激光理论及技术的日益完善，激光的临床应用范围也日益扩展。1983年，Anderson和Parrish提出了选择性光热作用理论（Selective photothermolysis theory）。该理论首次阐述了不同波长的激光可被不同组织吸收，从而导致相应靶组织温度升高，达到选择性破坏靶组织的目的。血红蛋白是激光的靶组织之一，其吸收峰分别为418 nm、542 nm和577 nm。除了吸收波长，激光的局部光热作用还与对靶组织的作用时间有关（脉宽）。为了进一步理解不同组织的光热特性，我们可用“热弛豫时间”（Thermal relaxation time，TRT）来描述。所谓“热弛豫时间”指的是靶组织吸收光子产生热量并向周边扩散，使靶组织的热量减少50%所用的时间。如果激光对靶组织的作用时间小于其热弛豫时间，则在激光作用于靶组织时，就可以避免周围组织的损伤[14]。

常用的针对瘢痕内血管、起“褪红”作用的强脉冲光（Intense pulsed light，IPL）同样可用于伴随血管增生的瘢痕疙瘩的治疗[15]。IPL是一种连续、多波长的非相干性光，采用输出波长为540/560～1 200 nm的IPL，或窄光谱500～600 nm的染料脉冲光（Dye pulsed light，DPL），均可选择性作用于血管的血红蛋白。其治疗瘢痕的机理仍然是选择性光热作用，具有与激光相似的生物学特性。IPL/DPL穿透皮肤后可被血红蛋白选择性吸收，损伤血管内皮细胞，从而引起血管闭塞，起到使瘢痕组织“褪红”的效果，减少瘢痕的营养供给；由于红斑性瘢痕中血管管径微小、弥漫、表浅，因此IPL/DPL可作为首选“褪红”设备对瘢痕疙瘩进行治疗，主要用于充血性瘢痕的干预。因其能级较低，不易引起局部皮肤损伤。在一份对109位患者的瘢痕疙瘩或增生性瘢痕单独使用IPL治疗的临床观察中，92.5%的患者改善显著[16]。实际使用中，IPL联合其他瘢痕疙瘩治疗方法，有很好的协同治疗效果。在瘢痕内类固醇注射的临床观察研究中，86名患者瘢痕内皮质醇注射的同时，联合应用450～1 200 nm波段的IPL进行治疗 （能量30～40 J/cm2，脉冲时间 2.1～10 ms，脉冲间隔时间 10～40 ms，每次处理间隔3周）。1年内患者的满意度、瘢痕色泽改善程度、瘢痕高度的萎缩分别达到了89.1%、88.8%及89.1%[17]。

染料脉冲激光（PDL）治疗瘢痕疙瘩的基本原理是特定波长的波被瘢痕疙瘩毛细血管中的血红蛋白吸收，产生局部的热效应，导致毛细血管的损伤，从而封闭血管，达到抑制瘢痕疙瘩的目的。PDL的工作物质为染料，其输出波长在一定范围内连续可调，目前常用的波长为595 nm、585 nm和510 nm[18]。Connell等[19]应用PDL联合瘢痕内注射类固醇的方式治疗10例顽固性瘢痕疙瘩，有效率达70%。在后续的多个临床观察研究中，发现PDL对瘢痕疙瘩的大小、外观、硬度均有较大程度的改善，若联合瘢痕内类固醇或5-Fu注射，具有很好的协同治疗效果[20-21]。进一步的研究显示，在治疗瘢痕疙瘩或增生性瘢痕时，较短脉冲激光的预后更佳（0.45 ms vs.40 ms）[22]，这可能是由于较短脉冲的激光作用时间远小于其TRT，光热效应破坏瘢痕组织中的微血管的针对性更强。

KTP是一种倍频的掺汝∶钇铝石榴石激光，该激光将Nd∶YAG光束通过晶体转换成532 nm的绿光，该波长较接近血红蛋白的第二个吸收峰542 nm，但同时也很接近黑色素的吸收峰。为减少术后色沉的发生，目前KTP用于增生性瘢痕的研究很少[12]。

Nd∶YAG为波长为1 064 nm的红外光，分为连续输出和脉冲输出两种模式。Nd∶YAG激光通过对血红蛋白产生非特异性热凝固作用，造成瘢痕内血管闭塞，另外，因其非特异性的光热作用，在治疗过程中也可导致瘢痕基质组织变性坏死，导致复发。因此，在治疗侵袭性生长的瘢痕疙瘩时，选择Nd∶YAG激光需特别谨慎。Nd∶YAG可有效抑制瘢痕疙瘩的Ⅰ型胶原增生。但近年来的部分临床观察证实，Nd∶YAG对改善瘢痕疙瘩的厚度、色泽等均有一定的效果[23-24]，但与增生性瘢痕相比，Nd∶YAG对瘢痕疙瘩的改善程度有限，临床复发率较高[24]。这也侧面说明了增生性瘢痕与瘢痕疙瘩具有不同的病理生理机制。

4 激光应用于瘢痕疙瘩中“瘢痕组织”的观点

瘢痕疙瘩组织中，除了上述的大量增生的毛细血管外，还有大量的“瘢痕组织”，此类组织主要由大量异常增生的成纤维细胞组成，另有较多的肥大细胞、巨噬细胞等炎性细胞浸润，细胞间大量Ⅰ型胶原沉积，并含有较多的黏液间质。不同于增生性瘢痕，瘢痕疙瘩在受到外界损伤等刺激时，更有可能诱导成纤维细胞大量增生，进而刺激瘢痕疙瘩的进一步浸润生长。

剥脱点阵激光（AFL），常见有波长为10 600 nm的CO2点阵激光和波长为2 940 nm的Er∶YAG点阵激光；非剥脱点阵激光（NAFL）常见有1 550 nm波长的铒玻璃激光和1 064 nm、1 320 nm、1 440 nm的Er∶YAG点阵激光，以及临床用于皮肤瘢痕治疗的光电治疗技术，如微等离子（Micro-plasma）、点阵微等离子技术 （Fractional micro-plasma radiofrequency technology，FMRT）等，均是作用于“瘢痕基质”的光电治疗技术。此类技术分别在治疗增生性瘢痕、凹陷性瘢痕、陈旧性瘢痕等方面具有较为独特的优势，但在治疗瘢痕疙瘩时，建议谨慎使用。因以上各类光电技术均可造成新的皮肤损伤，可引起瘢痕疙瘩的生长及加重。

5 展望

由于复杂的病理机制，目前瘢痕疙瘩临床上并没有较好的根治性手段。临床上，往往根据患者自身特点，采用一种或多种治疗手段，制定适宜的个体化治疗方案。随着光电理论及技术的不断完善，近年来IPL/DPL、PDL技术通过靶向作用于瘢痕疙瘩中的血红蛋白，选择性破坏瘢痕组织中的微血管，从而抑制瘢痕生长，在与其他治疗手段联合使用时，有着良好的协同治疗效果，可作为瘢痕疙瘩临床治疗的一线治疗手段。