维生素D缺乏与非骨骼疾病关系的研究进展

刘影，姜晓艳

(哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科，哈尔滨 150001)

人体内维生素D缺乏普遍存在，统计结果表明，全球维生素D缺乏率约为30%～87%[1]。维生素D缺乏已成为全世界的公共健康问题。近年来，越来越多的研究表明[2],维生素D除了其经典的参与钙、磷代谢，维持人体骨代谢平衡作用外，维生素D在调节激素的分泌、代谢综合征、心血管疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等方面有广泛的生物学作用。虽然使用维生素D治疗骨骼疾病已经得到广泛认可，但是治疗骨骼外疾病的疗效及远期效果还不明确。本文拟对维生素D缺乏相关性疾病研究进展进行综述。

1　维生素D概述

1.1　维生素D的体内代谢

维生素D是人体一种重要的微量营养素，属于类固醇激素衍生物，90%左右由皮肤合成。人体内的维生素D主要来源于阳光中的中波紫外线(波长290～315 nm)照射皮肤中7-脱氢胆固醇而转化生成胆骨化醇，即内源性维生素D3以及胃肠道从食物或药物吸收的外源性维生素D3。维生素D3经吸收进入血液，与特异性的维生素D结合蛋白相结合，迅速进入肝脏，经25-羟化酶作用形成25-羟基维生素D3，再经血循环至肾脏，在1α-羟化酶作用下，转化成生物活性很强的1α,25-二羟基维生素D3[3]。25-羟基维生素D3是血液中浓度最高的维生素D代谢产物，半衰期为2～3周，不受钙、磷和甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)的直接调节，是人体维生素D营养状态的有效指标，并作为临床监测维生素D水平的公认指标[4]。

1.2　人体内维生素D正常参考值

维生素D的血清水平受多种因素的影响，如肥胖、阳光照射、体力活动、营养状况、皮肤色素沉着、药物及疾病等，慢性肾功能衰竭患者维生素D缺乏风险较高。美国内分泌学会提出，人体血清25-羟基维生素D3的参考值：最佳：≥30 ng/ml(≥75 nmol/L)；功能不足：20～29 ng/ml(50～75 nmol/L)；缺乏：<20 ng/ml (<50 nmol/L)；严重缺乏：<10 ng/ml(<25 nmol/l)。

2　维生素D受体

维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)广泛分布于体内各组织细胞中。VDR属于类固醇激素和甲状腺激素受体超家族成员[5]，分为膜受体和核受体。膜受体主要介导钙磷代谢，核受体则直接或间接调控多个相关基因转录和表达，发挥多种生物学作用。VDR有两个主要功能区，即DNA结合区和配体结合区。DNA结合区定位于VDR的N-末端，具有高度的保守性，为VDR发挥转录因子作用所必需，配体结合区定位于VDR的C-末端，对活性维生素D有强大的亲和力。血液中有活性的1,25-二羟基维生素D3可通过内吞方式进入细胞，然后进入细胞核，同VDR结合成复合物，来调节目的基因的转录和翻译，形成具有不同功能的蛋白质。VDR在维持体内矿物质动态平衡、钙磷代谢、多种组织细胞的生长分化和免疫调节等方面起着非常重要的作用[6]。

3　维生素D缺乏与代谢综合征

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是指多种代谢成分异常聚集的病理状态，主要包括肥胖、高血压、胰岛素抵抗、高尿酸血症和血脂异常等[7]。尽管关于MS的标准和概念存在重大争议，但这种风险因素的聚集无疑会增加罹患2型糖尿病和心血管疾病的风险。

3.1　维生素D缺乏与肥胖

肥胖者内分泌代谢异常的风险较高。肥胖者内分泌紊乱中的甲状旁腺亢进被认为继发于维生素D缺乏。国内外多项研究均显示，肥胖与维生素D水平呈负相关[8]。维生素D为脂溶性维生素，肥胖者脂肪组织增多，维生素D的分布容积增大，增加的脂肪组织对维生素D的潴留作用加强，使得释放入循环中的维生素D减少，导致血清维生素D水平降低。有研究发现，当校正了混杂因素后，血清25-羟基维生素D水平与体脂百分比、体质量指数(body mass index,BMI)及腰围等呈负相关[9]。

3.2　维生素D缺乏与高血压

肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)在调节血压、水和电解质代谢方面起重要作用。观察研究发现,维生素D与血压和(或)血浆肾素活性呈负相关[10]。研究表明，VDR基因敲除小鼠出现RAS过度激活，肾素和血管紧张素Ⅱ增加，从而导致高血压和心脏肥大[11]。Xiang等[12]研究也表明，激活RAS在VDR敲除小鼠心脏肥厚中起重要作用，以上研究表明维生素D有助于预防或改善高血压。

3.3　维生素D缺乏与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是MS的中心环节和核心，胰岛素抵抗意味着胰岛素刺激葡萄糖利用的能力降低,导致胰岛B细胞生成和分泌胰岛素。胰岛B细胞表面存在VDR，维生素D缺乏会影响胰岛素的合成、分泌和敏感性。大量的人类和动物研究表明，维生素D缺乏人群罹患1型及2型糖尿病的风险高于维生素D充足人群，并且补充维生素D可改善机体对胰岛素的敏感性[13]。Chiu等[14]在糖耐量正常的受试者中，使用高葡萄糖钳夹技术，研究了25-羟基维生素D对胰岛素的敏感性。在校正混杂因素的影响后，糖耐量正常的受试者血25-羟基维生素D水平与胰岛素敏感性呈正相关，与BMI负相关。Kayaniyil等[15]通过研究也发现，维生素D水平与胰岛素敏感性及B细胞功能呈正相关。

3.4　维生素D缺乏与高尿酸血症

尿酸是嘌呤代谢的终产物，体内过量蓄积可导致各种疾病[16]。研究者在苏州的传统经济发达地区进行了横断面研究，随机对4个城市社区和4个农村地区女性绝经前和绝经后维生素D缺乏与尿酸升高之间的关系进行了分析。结果表明，绝经后女性维生素D缺乏与尿酸升高有显著相关性[17]。维生素D缺乏可促进甲状旁腺分泌甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)；对绝经后女性进行的临床试验表明，PTH可增加高尿酸血症的发病率[18]。所有这些证据均表明血循环25-羟基维生素D水平和尿酸水平存在负相关。

3.5　维生素D缺乏与脂代谢异常

目前虽有多项研究结果显示血清维生素D缺乏与血脂水平有关，但与血脂成分的相关程度尚无定论。研究表明，血清25-羟基维生素D水平与甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平呈负相关[19]。John等[20]在居住于英国的南亚人中发现，当校正了血糖、饮食、2型糖尿病的生活方式和危险因子、缺血性心脏病等因素后，血清25-羟基维生素D水平与空腹载脂蛋白(apolipoprotein,Apo)AI正相关，与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平无关。

4　维生素D缺乏与心血管疾病

VDR广泛分布于人体内多种组织，包括血管平滑肌、血管内皮及心肌细胞。动脉粥样硬化发展机制的研究表明，维生素D可调节基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)的表达[21]。炎症反应中活化的巨噬细胞分泌MMPs，在粥样硬化过程中破坏血管壁胶原纤维，引起斑块破裂，导致血栓形成，参与血管壁和心肌重构[22]。Timms等[23]对维生素D缺乏患者进行为期3个月的维生素D3注射治疗，1年后测其血浆MMP-9、MMP-9组织抑制因子和C-反应蛋白平均值，这些数值均较治疗前有显著下降，说明维生素D对抑制炎症反应及避免粥样硬化发生有益。已有研究证实，1,25-二羟基维生素D3可阻断血管平滑肌细胞的生长和增殖，防止血管钙化，对抑制血管钙化有很好的治疗和预防作用。

5　维生素D缺乏与自身免疫疾病

VDR几乎表达于所有免疫细胞。维生素D调节作用的失衡与自身免疫疾病的发病有密切关系。系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种累及全身多系统的自身免疫性疾病。我国有研究显示，SLE患者血清维生素D水平明显低于正常对照组[24]。动物实验也证明，SLE活性维生素D与大剂量激素的治疗效果相似，可减轻狼疮鼠蛋白尿、关节肿胀及肾损害[25]。

类风湿性关节炎的免疫紊乱多始于Th1细胞激活，进而产生一系列炎症效应，维生素D缺乏可加重Th1引起的免疫反应。动物实验证明，VDR缺乏的小鼠软骨及滑膜损害更严重[26]。研究发现，维生素D缺乏在非高加索人及抗环瓜氨酸肽抗体阳性的患者中更常见，而且疾病的活动度及损害评分与血清维生素D水平呈负相关[27]。此外，还有报道表明，维生素D缺乏与炎症性肠病、系统性硬化病、未分化结缔组织病、白塞病、干燥综合征、家族性银屑病、强直性脊柱炎等自身免疫性疾病的发生、发展有关[26,28,29]。

6　维生素D缺乏与肿瘤

维生素D通过多种机制发挥抗肿瘤作用。一项纳入17 332例肿瘤患者的荟萃分析表明，体内维生素D水平较高(≥30 ng/ml)者乳腺癌、直肠癌和淋巴癌的死亡风险明显低于维生素D水平低(<15 ng/ml)者，并且较高维生素D水平与肿瘤的预后指标(生存、复发和转移等)显著相关[30,31]。有广泛的流行病学证据支持维生素D包括日照对许多癌症预防的重要性。与生活在高纬度的人相比，生活在低纬度的人罹患霍奇金淋巴瘤、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌和其他组织癌症的风险明显增加，且更易死于这些癌症[32]。

7　维生素D研究进展

维生素D缺乏与很多疾病均有相关性。维生素D缺乏与健康状况密切相关已经得以证实[33]，但仍需大样本随机对照试验来解决其在骨骼外疾病中效应的争议，并得出非骨骼健康益处的最佳剂量。随着医学的发展，还需要更多的研究来进一步确定维生素D缺乏与非骨骼疾病之间的关系。