多模态磁共振成像在血管性认知障碍诊断中的研究进展

战扬，崔文韬，韩璎

作者单位 1264200 威海山东大学（威海）机电与信息工程学院

2首都医科大学宣武医院神经内科

3北京脑重大疾病研究院阿尔茨海默病研究所

4北京市老年病医疗研究中心

5国家老年疾病临床医学研究中心

血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）是指由于脑血管及其危险因素导致的认知损害症状由轻到重的一系列综合征，是痴呆的第二大常见原因，被认为与脑微血管功能障碍有关[1-2]。由于VCI尚处于病情可逆阶段，如果在早期被发现，临床干预就有延缓其进展的时机，因此对VCI患者进行规范的诊断十分重要。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可以无创地观察患者在疾病发展过程中脑结构及脑功能的变化，测量空间的萎缩模式以及观察疾病的演变过程。目前针对VCI的MRI研究越来越多，但是由于VCI病灶部位多变、类型多样，因此研究的重点逐渐转向VCI最具代表性的亚型之一——皮层下缺血性脑血管病（subcortical ischemic vascular disease，SIVD），SVID主要病因是小血管病变（small vessel disease，SVD）。

1 结构磁共振成像研究进展

结构磁共振成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）通过T1加权成像（T1weighted imaging，T1WI）、T2加权成像（T2weighted imaging，T2WI）、液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）等参数序列，可以高精度测量大脑皮层的厚度、密度、容积等形态学结构改变，定量识别病灶。VCI结构影像显示的病变多位于顶叶皮质、海马、基底节区等部位，以白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）、腔隙性梗死（lacunar infarcts/lacunes）及脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）为主要表现形式[3]。

1.1 白质高信号 通过研究不同脑白质区域内病变体积与认知障碍之间的关系，发现脑室周围白质缺血性病变与额叶皮层变薄和执行功能障碍有关[4]。在此研究的基础上，对SVD患者的皮层厚度进行测量，发现SVD患者信息处理速度的缺陷与左侧内侧额叶皮质（medial frontal cortex，MFC）和右侧枕颞叶皮质（occipitotemporal cortex，OTC）区域变薄相关[5]。通过计算受WMH影响的脑白质体积，并将其用作基于体素的形态学测量和皮层厚度分析中的协变量，结合高斯过程模型回归（gaussian process model regression，GPR）方法，证实随着WMH体积的增加，会表现出枕叶、后上颞叶、扣带、中额叶和眶额叶皮层变薄[6]。

随着越来越多的大型队列研究的开展，数据集的规模越来越大，对MRI进行WMH手动分割变得越来越困难，对多模式、灵活、可自由使用的自动化分割工具的需求变得更加迫切。脑强度异常分类算法（brain intensity abnormality classification algorithm，BIANCA）是一种可以在大型队列研究中自动进行WMH分割的可靠方法，通过对主要是神经退行性认知障碍和主要是血管性认知障碍两组患者进行试验，证明BIANCA是手动分割WMH的有效替代[7]。自动分割方法多需要进行烦琐的图像处理，一种基于估算全局最优阈值强度的自动WMH分割算法被提出，在16个立体FLAIR图像上进行试验，自动分割的WMH和手动分割的WMH之间的组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）为0.9758（P＜10-11），在另一验证数据集中也获得ICC值为0.9941（P＜10-11）的结果，证明这一自动WMH分割算法可应用于不同扫描仪获得的图像，并且无需任何参数调整，更适合大型队列研究[8]。

1.2 腔隙性脑梗死 除了WMH，腔隙性梗死也是VCI的sMRI标志物[9]。在散发性SVD中调查的腔隙性脑梗死的数量和总体积与认知功能之间的关系，证明腔隙性脑梗死是信息处理速度和执行功能受损的重要标志，是VCI的重要预测因子[10]。然而由于不同大脑区域内腔隙性梗死不同以及其他相似结构的存在，人工标注腔隙性梗死是一项困难的工作。一种基于深度卷积神经网络（convolutional neural networks，CNN）的二阶段自动方法被提出，该方法使用完全卷积网络进行候选检测，并使用三维卷积网络减少假阳性，在随后的试验中，该方法可以检测出97.4%的腔隙性梗死，证实了其应用价值[11]。

1.3 脑微出血 CMBs也是SVD病变的一部分，可以用于研究SVD及其对老化和神经变性的影响[9]。研究发现头顶枕叶和脑岛中的CMBs的增加与执行功能缺陷相关[12]。基于多回波采集重度T2

*WI三维梯度回波序列（enhanced gradient echo T2star weighted angiography，ESWAN），结合弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技术评估脑白质连接和体积测量，发现CMBs数量与患者注意力执行功能之间存在明显的线性相关性，在进行性病程中的不同阶段，CMBs在与血管或退行性病变的相互作用模式中引起认知功能障碍[13]。

除了对WMH、腔隙性梗死及CMBs的研究外，研究发现增加的血管周围间隙（perivascular spaces，PVSs）与认知功能的衰退相关[14]，因此，PVSs的定量研究也十分重要。随着7T MRI扫描仪信噪比的增加，即使在健康受试者扫描的MRI图像中也可以显示PVSs[15]。然而，随着可见PVSs数量的增加，以及PVSs和腔隙性梗死的外观非常相似，临床医师必须检查多个视图以获得准确的PVSs描绘，手动描绘变得越来越具有挑战性。有研究者提出了一种基于学习的PVSs自动分割方法，使用脑解剖结构和血管信息来确定感兴趣区域（region of interest，ROI），在模拟实验中，对比于其他3种PVSs分割方法，本方法仅将1.6%的腔隙性梗死误检测为PVSs（其他3种PVSs分割方法假阳性率分别为11.8%、22.4%和2.0%），在分割准确性方面超过其他PVSs分割方法，可以用于PVSs形态的定量研究[16]。

2 功能磁共振研究进展

静息态功能MRI（resting state functional MRI，rs-fMRI）是广泛用于研究大脑网络的主要工具之一，可以将认知与脑功能更好地结合在一起，研究VCI患者脑功能活动的改变与认知功能障碍的关系。rs-fMRI中区域一致性（regional homogeneity，ReHo）与低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）可对脑的局部活动情况进行观察。通过分析76例皮层下血管性认知障碍（subcortical vascular cognitive impairment，SVCI）患者的蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment battery，MoCA）评分、色词实验评分以及rsfMRI的ReHo指标发现，ReHo与MoCA评分之间存在显著负相关，认知功能障碍更严重的患者左后小脑的ReHo水平更高，ReHo和色词实验评分之间呈显著正相关，在执行功能较差的患者双侧中央扣带皮层中具有较高的ReHo[17]。对VCI患者和正常老年人的ALFF的测量发现，VCI组的顶叶回包括双侧下顶叶、顶上叶和楔前叶中ALFF显著降低，双侧前扣带回、内侧额上回、眶额回、右侧额中回和右侧辅助运动区的ALFF值显著增加[18]。

越来越多的研究者开始关注全脑的功能连接异常，认为通过脑功能网络的连接异常可以在早期识别出VCI患者。基于图论的复杂脑网络分析受到了广泛的关注，为研究全脑网络的异常提供了新方法。图论是一套可用于量化复杂网络连接模式的工具，基于边的数量和分布，通过计算各种度量来描述全局和局部连通性[19]。研究者基于自动解剖标记（automated

anatomical labeling，AAL）图谱，将大脑划分为90个ROI，从定义的ROI和血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）信号中构建全脑功能网络，在对比皮层下非痴呆缺血性血管性认知障碍患者（subcortical

ischemic vascular cognitive impairment no dementia，SIVCI-ND）、皮层下缺血性血管性痴呆患者（subcortical ischemic vascular dementia，SIVaD）及正常对照者的全脑功能网络后发现，全球效率和局部效率这两项网络功能组织指数随着认知功能障碍加重而下降，这一结果反映了信息在脑网络整体和局部传递能力的下降，表明大脑连接网络随着认知障碍加重而逐渐中断，大脑区域之间的连接数量减少[20]。

3 弥散张量成像技术研究进展

通过DTI可以对脑白质进行更详细地研究，该技术是一种无创性MRI技术，可提供关于脑白质纤维束微观结构和完整性的详细信息[21-22]。脑结构网络也可以通过DTI数据集来构建，运用基于图像的分析方法，对AAL图谱划分的90个脑区的皮层和皮层下大脑区域的结构连通性进行了评估，发现SVD患者的脑部网络连通性显著降低，网络连接密度较低，并且全脑和局部效率均有所降低，还表现出信息处理速度和执行功能下降[23]。

迄今为止，分数各向异性（fractional anisotropy，FA）、平均扩散系数（mean diffusivity，MD）、轴向扩散系数（axial diffusivity，AXD）和径向扩散系数（radial diffusivity，RD）等4种DTI衍生指数被用来反映脑白质的微观结构和损伤[24]。在扣带束的6个不同的ROI中，研究者结合基于空间统计（tract based spatial statistics，TBSS）的方法，发现FA与即时记忆、延迟回忆、延迟识别和整体语言记忆呈正相关，表明扣带结构完整性的丧失与语言和记忆能力受损相关[25]。研究发现特定区域的脑白质结构完整性的破坏与相应的认知域损害相关，扣带回白质结构的损害导致了语言记忆受损[26]。

体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）成像可以同时获得灌注和扩散信息[27-28]。将IVIM技术应用于SVD的识别，发现SVD患者脑内正常组织的灌注体积分数和实质扩散系数高于健康对照组，这一结果显示了IVIM成像在区分SVD患者与健康老年人方面的潜力[29]。

4 前景与展望

MRI已成为研究人脑功能架构的一种重要工具，单一模态的影像学手段只能从某一个角度对大脑进行观测。由于认知障碍表现的异质性、病理生理学机制复杂性，很难通过单一模态的影像学手段将VCI与MCI区别。可以将多种模态的影像学技术根据不同优势相结合，取长补短，更全面地反映VCI所导致的结构和功能的变化，为探索疾病对大脑结构功能特性的影响提供了更为全面可靠的信息，是未来脑成像研究的一个重要发展方向。另外，由于脑影像数据获取和分析过程中会存在各种噪声和干扰，建立大样本多中心数据库是未来的一个发展方向。增大样本含量可以减少数据采集分析过程中的噪声和干扰，增加结论的准确性，为识别VCI提供有力的科学依据。