基于文献计量学的疲劳标志物的研究现状分析

许岩丽

·全科医生知识窗·

基于文献计量学的疲劳标志物的研究现状分析

许岩丽

目的了解PubMed中收录的疲劳标志物文献增长的规律和趋势 ,为疲劳方向的深度研究提供依据。方法登录PubMed数据库后,用“(fatigue[MeSH Terms]) AND marker[MeSH Terms]”检索从1970-01 -01至2017 -06 -06的文献 ,检索式为〔“1947 /01/01” [ Publication Date]:“2017/06/06”[Publication Date]) AND (fatigue[MeSH Terms]) AND marker[MeSH Terms] 〕 。以中国知网高级检索输入主题词“疲劳”、“标志物”检索到文献，再按 1947-、1951-、1956-、… …2001-、2006-同时逐年统计1979-2017年的文献量统计各时段的文献量 ,最后对所有数据进行分析。检索时间为2017年06月06日。结果1970至2017年6月,PubMed数据库共收录疲劳标志物文献555篇,文献量呈逐年上升，2016年有所下降。疲劳标志物文献中以英语为主,占79.46%。结论疲劳标志物研究文献量逐年缓慢递增，国内、外开始对疲劳生物标志物测定的的前景给予了高度关注，疲劳研究有逐渐成为重点的趋势。

疲劳；生物标志物；文献计量学

疲劳(fatigue)是一种主观不适感觉，可导致失去其完成原来所从事的正常活动或工作能力。疲劳造成的直接、间接和总体损失与社会代价巨大，疲劳跨越了医学、生理学、分子生物医学、预防医学、计算机技术、影像学等领域，对人的警觉、机敏、运动协调、信息处理和决策制定等都会产生负面影响。而这些，是所有高专业高强度长时间作业如飞行员、司机、医生等非常重要的品质和能力。疲劳作为交通事故的主要影响因素，不仅导致了25%-30%的交通事故，而且在医学领域同样造成了巨大的损失。科学文献增长规律的研究和应用是文献计量学领域的重要课题 。影响文献增长的因素是复杂的,除学科自身固有的规律外,还有学科所处的环境条件[1-3]。对疲劳标志物在特定时期内的文献增长进行统计,绘制相应的增长曲线,对评价其所处的阶段,并预测其未来的发展具有重要意义。

1 材料和方法

1.1 材料 以PubMed数据库中 (1974—2017年)为文献源(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?holding=icnsibslib)。中文文献数据以中国知网为文献源(http://www.cnki.net/)。

1.2 方法 登录PubMed数据库后,用“(fatigue[MeSH Terms])AND marker[MeSH Terms]”检索从1970-01-01至2017-06-06的文献,检索式为(“1947/01/01”[Publication Date]:“2017/06/06”[Publication Date])AND〔fatigue[MeSH Terms]) AND marker[MeSH Terms]〕 。以中国知网高级检索输入主题词“疲劳”“标志物”检索到文献，再按 1947-、1951-、1956-、… …2001-、2006-同时逐年统计1979—2017年的文献量统计各时段的文献量,最后对所有数据进行分析。检索时间为2017年06月06日。

2 结果

2.1 文献年代分布 共检索出555篇疲劳标志物的相关文献，1970 年(1 篇)首次收录，随后呈逐年增加的趋势，2014年发文数量最高(75篇)，2016 年发文量下降(47篇)，见图 1。虽然近2年发文数量显著下降，但前期仍然保持总体上升的趋势。提示疲劳标志物研究的一个热点，也是今后研究的趋势之一，要密切关注其发展动态。

图1 1970—2017年有关疲劳标志物的文献数量

2.2 国内外疲劳检测研究现状

2.2.1 国外疲劳检测研究现状 共检索出441篇疲劳标志物的相关文献，1970 年(1 篇)首次收录，随后呈逐年增加的趋势，2014年发文数量最高(52篇)，2016 年发文量下降(33篇)，见图 1。疲劳标志物的文献以Clinical Study、Clinical Trial为主(250篇，45.04%)。虽然近2年发文数量显著下降，但前期仍然保持总体上升的趋势。

图2 1970—2017年有关疲劳标志物的文献数量

ClinicalStudyCaseReportsClinicalTrialCommentControlledClinicalTrial2017533022016121100620151921718201412312052013142140920126260120113331020105350120091111114200884804200791906200631311200551502200433302200341413200221210200111100200040400199901000199801000199700000199600010199510100197010100

(1)疲劳的早期研究始于1935年，美国交通部管辖的洲际商业协会ICC要求美国公共卫生服务署USPHS负责调查城市间商业机动车操作的服务时间，20世纪80年代由美国国会批准交通部实施的驾驶服务时间(HOS)改革，是对疲劳最早的立法研究[4]。

(2)检测疲劳的生理信号研究:

a、脑电波(EEG)疲劳信号检测： 澳大利亚悉尼大学健康研究中心利用人工神经网络对采集的EEG 信号进行处理，发现Theta波疲劳时明显增加，这为检测疲劳提供依据， EEG 也一直被誉为检测疲劳的金标准，可作为诊断性试验的参考。但是提取信号必须用接触人体的电极[5]。

b、心电图(ECG)信号检测 ：Calcagnini[5]等发现ECG信号的几个典型特征：低频能量(LF)、超低频能量(VFH)、高频能量HF及LF/HF的比率在清醒和疲劳时明显不同来判断。但需要采集ECG信号，受成本和条件的限制。

C、 脉搏跳动检测：日本电脑公司2002年通过方向盘装置探测器来监测脉搏跳动来判断是否疲劳、瞌睡、注意力不集中等[6]。

d、肌电图(EMG)信号检测：采用诱发电位法在肌肉表固定表面电极，肌电信号经表面电极传至肌电图记录仪。Hostens[7]等使用此方法研究发现长期驾驶疲劳表面肌电图的幅值上升，肌电平均频率下降。

e、血液中疲劳生物标志物：运动疲劳使红细胞破坏，血红蛋白从红细胞中游离出去。血红蛋白的下降会超出正常范围[8]。运动疲劳使细胞膜通透性增加。CK从细胞内释放到血液，因而血清中CK含量会升高[9-10]。运动疲劳时，机体处于消耗的状态，游离睾酮浓度极显著降低，而皮质醇浓度有所升高，皮质醇受体增多，蛋白质分解超越合成水平。运动中，补充L-Arginine会减少运动员的肌肉损伤，提高成绩[11]。所以NO的下降可以引起运动疲劳。运动疲劳时，肌肉组织损伤，线粒体膜通透性增加，SDH在包浆中含量增加，SDH活性可以用来反映三羧酸循环的情况[12]。运动疲劳时，机体处于消耗的状态，游离睾酮浓度极显著降低，而皮质醇浓度有所升高，皮质醇受体增多，蛋白质分解超越合成水平[13-14]。Hecksteden A等[15]调查了73竞技运动员在特定训练营期间和之后的血源性疲劳指标，结果表明,运动后尿素、IGF-1和CK增加。Wiewelhove T等[16]研究发现，神经肌肉功能、CK和DOMS的平均变化与HIIT诱发疲劳及随后的恢复有关，但单个指标作为疲劳标志物的灵敏度较低。

f、蛋白组学检测：由于疲劳的检测和利于执法意义重大，国内、外开始对唾液成分分析用于疲劳测定的的前景给予了高度关注，疲劳复杂的机理，仅依赖一个生物标志物最终可能无法达成最佳的敏感性和特异性，蛋白组学在DKD的早期诊断及预测进展的优势便体现在此。蛋白质组学不仅可以对各种蛋白质进行量化研究，还包括蛋白质在细胞内外的定位、翻译后修饰、相互作用和功能。应用蛋白质组学技术可以大规模筛选蛋白质差异，发现有诊断价值的蛋白质标记分子；Drnulf Paulsen等[17]的研究发现在晚期癌症和疼痛的患者中,一些炎细胞因子与食欲和疲劳有关。炎症标志物与疼痛或皮质类固醇治疗的疗效无关。Ebata等[18]研究发现APG和BaP在职业女性疲劳的潜在目的的生物标志物。Pereira等[19]研究结果发现，IL-6可能在帕金森病的疲劳病理生理中发挥作用。Darren等[20]运用蛋白质组学技术从正常人的全唾液中成功检测鉴定出309种蛋白。但以往疲劳唾液研究主要集中在对分子量低于1000 Da的小分子物质的分析。以往代谢组学分析结果发现，运动员唾液中存在可以作为疲劳标记物的代谢产物，即3-甲基组氨酸-、葡萄糖-1-磷酸-、葡萄糖-6-磷酸，以及一些氨基酸类化合物。但未对这些标志物的诊断效能进行进一步的分析[21-22]。Kataoka H等[23-24]近来用自动在线管内固相微萃取(SPME)，液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS))同时测定唾液中睾酮(TES)，皮质醇(CRT)，脱氢表雄酮(DHEA)，发现对40μL样品进行处理，在管固相微萃取LC-MS/MS方法具有良好的线性关系(R≥0.9998)、精密度(日内和日间精密度分别为4.9和8.5%)和检测敏感度(定量限分别为约0.01，0.03和0.29纳克/毫升唾液。并用这种方法对压力和疲劳状态下唾液中的睾酮、皮质醇和脱氢表雄酮的水平变化进行分析，显示了质谱技术的测定优势。但液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS))发现的小分子激素类或代谢产物类物质的变化虽可能与疲劳有一定关联性，但易受到饮食和其他健康状况的影响；同时这些小分子标示物往往不具有良好的抗原性，不易将精密仪器分析发现的生物标示物改用免疫学或生物传感器等简便方法测定。综上研究，均未应用脑电图判别疲劳与否的标准，建立疲劳判别模型，可能与脑电图监测的操作，费时、费力还有经济成本有关，进而不能建立疲劳判别模型。(3)疲劳行为特征检测：美国卡内基梅隆研究所提出的检测疲劳的物理量PERCLOS，利用计算机视觉方法对摄像机图像序列进行实时处理，根据眼睛闭合程度和疲劳的相关性进行的眼睑闭合检测的研究[25]。Philip等研究表明微小的点头(Micro-Nods)和疲劳有非常好的相关关系，并据此设计了测量点头动作的产品(MiNDS)，但由于资金投入过大等问题没有深入研究下去。也有利用瞳孔特征检测疲劳研究，疲劳时人的瞳孔会缩小，而清醒时大而稳定，此现象称为“疲劳波”，但瞳孔测量问题至今未解决[26]。美国联邦公路管理局(FHWA)在实验中模拟疲劳做了多种指标(眨眼持续时间、频率、点头、体态姿势等),认为PERCLOS测量方法准确率最高，被认是最有效的驾驶疲劳测评方法。2003年7月美国交通安全局NHTSA联合宾夕法尼亚大学和卡内基梅隆研究所研发了一个包含三个模块的系统：PERCLOS眼睑闭合检测、睡眠活动记录、轨道安全系统，但距离满足实际应用还存在许多问题,目前尚在研究中。另据英国《新科学家》杂志报道，日本科学家研制出一种通过声音检测疲劳的仪器，可以从飞行员或航管人员的声音变化中察觉他们的疲劳状态，以防止人为疏忽导致飞机失事的发生。由日本电子导航研究所研制的“疲劳侦测器”，这种侦测器可以把声音讯号转化成图形，说话者的声音产生细微变化，从这些变化得出疲倦征兆。志愿者在专心阅读或解决问题20～30分钟后接受研究员用侦测器测试，结果发现他们的声音讯号图形呈现明显的锯齿状[27]。

2.2.2 国内疲劳检测研究现状 以中国知网高级检索输入主题词“疲劳”“标志物”检索文献，共检索出114篇疲劳标志物的相关文献，1999年(1篇)首次收录，随后呈逐年增加的趋势，2014年发文数量最高(23篇)，2015年发文量下降(14篇)，见图3。虽然近2年发文数量显著下降，但前期仍然保持总体上升的趋势。提示疲劳标志物研究的一个热点，也是今后研究的趋势之一，要密切关注其发展动态。

图3 1970—2017年有关疲劳标志物的文献数量

我国的疲劳检测研究方面起步较晚。目前国内疲劳检测方法主要的研究有：(1)浙江大学正在研究驾驶防瞌睡装置[28]，该装置是基于灰度积分投影的人眼快速定位方法.通过实时监测一段时间内驾驶人员眼睛的活动如眼睛的闭合时间、闭合频率等参数，来判断当前驾驶人员的注意力程度，从而识别驾驶员是否疲劳。(2)北京航天航空大学的眼动测量系统[29]，利用光学系统中的图像传感器获得眼睛运动的瞬时模拟图像，然后交由图像处理系统，经滤波、放大、以及A/D转换产生含有瞳孔位置信息的数字信号。由数字检测系统负责瞳孔中心坐标检测及数据转换，并以异步串行通信方式和计算机进行通讯，将瞳孔中心坐标数据传输给计算机完成标定等工作。计算机对于背景视场摄像机传输来的图像和标定后的瞳孔中心坐标进行叠加及数据处理，再根据处理的结果来判断人的眼动状态，最终判断当前操作人员的注意力程度。(3)中国农业大学车辆与交通工程学院正在进行机动车驾驶员疲劳测评方法的研究[30]，他们使用CCD摄像头来采集图像数据，数据采集到计算机后，先利用高斯肤色模型进行驾驶员人脸定位，然后根据人脸图像的灰度分布检测出眼睛在图像中的具体位置，最后利用模板匹配技术判断出人眼的开闭状态，并计算出眼睛的闭合时间和PERCLOS值，当眼睛的持续闭合时间大于3秒，PERCLOS值大于40%时，就认为驾驶员处于疲劳驾驶状态，发出警告。(4)龚冠祥等[31]采用TI公司高速图像处理芯片TMS320DM642的疲劳检测预警系统，用以判定疲劳程度，先通过CCD摄像头拍下驾驶员的面部图像序列，然后检测出面部，再利用PERCLOS判定疲劳状态。江苏大学也在研究PERCLOS算法的基础上，设计出一套系统，该系统使用波长为850/950nm的红外图像仪及差分图像仪作为图像采集器，由于利用红外光源成像,排除了环境光源的干扰,提高了装置的适用性,满足各种驾驶情况下对驾驶员状态的监测要求,同时可以得到关于关键部位(眼部)的差分图像,提高了系统的实时处理能力，有一定的实用价值。吉林大学王荣本等利用眼睛开合状态来检测疲劳，出发点与美国Papanikolopoulos的方法基本一致。(5)郭菲[32]等研究以运动员运动前后的血清和唾液为研究对象，找到了唾液中与运动相关的生化指标。

疲劳的实验研究进展：(1)侯利娟等[33]报告采用核磁共振波谱技术(MRS)，利用核化学位移和自旋耦合作用，从分子代谢水平，检测6名男性大学生在一次性递增负荷功率自行车运动前后脑内纹状体区域氮-乙酰天门冬氨酸、胆碱复合物、肌醇、ɑ-氨基酸、乳酸和肌酸含量变化并对其进行比较分析，证实大脑基底神经节纹状体神经元在运动疲劳过程中起重要的调节作用，同时观察到不同运动状态下神经细胞乳酸显著升高，且胶质细胞对乳酸具有重要调节作用。(2)雷虹等[34]运用蛋白质组学的方法在疲劳大鼠模型血清中筛选到一个内员性疲劳相关蛋白：α1-酸性糖蛋白Orosomucoid 1(ORM 1)，通过在体外合成该蛋白的纯品以及siRNA序列进行整体实验发现该蛋白具有抗疲劳活性，另外，还发现雌性大鼠比雄性大鼠更易疲劳可能与雌激素抑制ORM 1的产生有关。(2)蒋炳宪等[35]探寻恒功率不同阻力下运动性疲劳的发生和恢复规律，选取15名健康男生，用功率自行车进行5次300W恒功率运动测试心率、血压、血红蛋白(Hb)、血尿素(BU)和血液肌酸激酶(CK)。结果表明，在预定功率的恒功率运动中，适宜的阻力才可以维持较长的运动时间，阻力过低或过大都不利于运动时间，工作肌收缩频率增加易导致心率加快、血红蛋白损伤、血压升高、BU和CK恢复减慢。(3)张亮亮等[36]采用近红外光谱技术(nearInfrared spectroscopy，NIRS)对组织的良好穿透能力，光在组织中经一系列吸收后出射光携带的组织生化信息，人体组织对光的吸收主要来源血液中的Hb和HbO2两种吸收体，再经过一系列计算，就可得到氧合血红蛋白，还原血红蛋白百分比的变化等组织血氧参量信息对脑疲劳评估。(4)日本富山大学和企业合作开发通过检查唾液判定疲劳程度，比测量脑波的方法简便。据《日本经济新闻》报道[37 ]，人在感到疲劳时，血液中的特殊激素糖皮质素的数量就会增加，因此唾液里会分泌出α-淀粉酶，这种被称为“心仪”的仪器装有一个芯片,将人的唾液放在芯片上,再将芯片粘贴到仪器上来检测疲劳程度，目前，有关企业正在做进一步的实验。但成本价格昂贵推广普及的局限性大。(5)张崇等[38]用多参数脑电功率谱仪分析两种生理性精神疲劳状态的两导联脑电信号进行功率谱，提取了脑电各节律的相对功率、重心频率等特征参数，能够反应生理性精神疲劳程度的变化，有望成为衡量生理性精神疲劳程度的指标。

纵观以上研究进展，国内、外开始对唾液成分分析用于疲劳测定的的前景给予了高度关注，但以往研究主要集中在对分子量低于1000Da的小分子物质的分析，此类小分子激素类或代谢产物类物质的变化虽可能与疲劳有一定关联性，但易受到饮食和其他健康状况的影响；同时这些小分子标示物往往不具有良好的抗原性，不易将精密仪器分析发现的生物标示物改用免疫学或生物传感器等简便方法测定。

由于疲劳的检测和利于执法意义重大，国内、外开始对唾液成分分析用于疲劳测定的的前景给予了高度关注，疲劳复杂的机理，仅依赖一个生物标志物最终可能无法达成最佳的敏感性和特异性，蛋白组学在DKD的早期诊断及预测进展的优势便体现在此。蛋白质组学不仅可以对各种蛋白质进行量化研究，还包括蛋白质在细胞内外的定位、翻译后修饰、相互作用和功能。应用蛋白质组学技术可以大规模筛选蛋白质差异，发现有诊断价值的蛋白质标记分子[39-42]； 综上研究，均未应用脑电图判别疲劳与否的标准，建立疲劳判别模型，可能与脑电图监测的操作，费时、费力还有经济成本有关，进而不能建立疲劳判别模型。

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AnalysisoftheResearchStatusofFatigueMarkersBasedonBibliometrics

XUYan-li.

MedicalCollege，HebeiUniversityofEngineering，Handan056002，China

ObjectiveTo understand the laws and trends of the growth of neurotransmitter literature included in PubMed,It provides a basis for in-depth study of fatigue direction.MethodsLogin to the PubMed database,"(fatigue[MeSH Terms]) AND marker[MeSH Terms] 1970-01-01 to 2017-06-06 retrieved from the -06 literature,searching for 〔" 1947/01/01 "Publication" Date] "2017/06/06" [Publication (Date]) AND (fatigue[MeSH Terms]) AND marker[MeSH Terms]〕.In order to retrieve the input subject words "fatigue" and "marker" to the literature,the Chinese knowledge net is retrieved by 1947-,1951-,1956-,and…… 2001-,2006- at the same time statistics 1979-2017 years of literature volume statistics of each period of literature,and finally the analysis of all the data.The retrieval time was 06 2017,06 months.ResultsFrom 1970 to June 2017,555 papers of fatigue markers were included in the PubMed database.The amount of literature was increasing year by year,and in 2016 it declined.The main literature of fatigue markers is English,accounting for 79.46%.ConclusionThe research literature of fatigue markers is mainly in English,and the amount of literature is increasing slowly year by year,indicating that the study of fatigue markers has been in a hot stage.

Fatigue;Saliva;Biological;markers ;proteomics

国家自然科学基金面上项目批准号81373095

056002河北省邯郸市，河北工程大学医学院

R

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.36.026

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