中药单体治疗非酒精性脂肪性肝病研究进展

李珊珊 陈少彬 龚先琼

摘   要：非酒精性脂肪性肝病是目前最常见的慢性肝病之一，尚缺乏特效的治疗药物。近年来研究结果表明中药单体可通过多靶点、多通路治疗非酒精性脂肪性肝病，具有潜在优势。现对中药单体治疗NAFLD的研究进展作一综述。

关键词：非酒精性脂肪性肝病;中药单体;中药治疗

中图分类号：R284                                     文献标识码：A                               DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.21.008

文章编号：1006-1959（2018）21-0024-05

Advances in Research of Traditional Chinese Medicine Monomer in the Treatment of

Non-alcoholic Fatty Liver Disease

LI Shan-shan1，CHEN Shao-bin1，GONG Xian-qiong2

（1.Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Fuzhou 351012，Fujian，China;

2.Liver Disease Center，Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medicine，Fujian University of Traditional Chinese Medicine，

Xiamen 361009，Fujian，China）

Abstract：Non-alcoholic fatty liver disease is one of the most common chronic liver diseases， and there is still no specific treatment for it. In recent years， the results show that Chinese medicine monomer can have non-alcoholic fatty liver disease through multiple targets and multiple pathways， which has potential advantages. The research progress of traditional Chinese medicine monomer treatment of NAFLD is reviewed.

Key words：Non-alcoholic fatty liver disease;Chinese medicine monomer;Chinese medicine treatment

近年来，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）在全球多地区逐漸成为慢性肝病的主要原因之一，严重地危害了人体健康。NAFLD的发病机制尚无明确定论，但疾病谱中非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）是NAFLD进展为肝硬化、肝癌的重要分水岭[1-3]。因此，延缓NAFLD疾病进展，改善预后是该病的主要治疗目标。中医以症状、病因病机分类，将NAFLD归属于“肝痞”、“肝癖”、“肥气”等病的范畴，以肝体用失调、脾肾亏虚为主要特点，痰、湿、浊、瘀、热为主要病理因素，故治疗上以分期论治为主要[4]。近年来现代中医药从验方临床疗效评估向中药复方、中药活性成分治病机制体内外实验转型，中药单体研究作为其主要手段之一，已在多个系统疾病的治疗中取得了良好的效果[5]。在肝病方面，已有大量实验证明中药单体具有保肝、抗炎、抗氧化、抗纤维化等作用。本文通过浅述中药单体治疗NAFLD的研究进展，为中医药治疗NAFLD提供思考与展望。

1 NFALD发病机制研究

NAFLD是代谢综合征的肝脏表现，对其发病机制的研究现主要为“二次打击学说”。胰岛素抵抗造成脂质堆积及高胰岛素血症，是为“第一次打击”，大量脂肪异常沉积诱导的脂肪代谢紊乱、活性氧生成增多，氧化应激及炎症反应造成了“第二次打击”，推进NASH的发生发展，甚则进展为肝硬化，因此增强胰岛素敏感性、减少脂质沉积及炎症反应是NAFLD的主要防治方向[6]。据2018年更新的NAFLD防治指南，当前他汀类、二甲双胍等药物具有确切而良好的疗效，但作用机制单一且不良反应明显，对于NASH和肝纤维化的治疗效果仍需要进一步临床试验加以证实。目前的系统评价和Meta分析表明，中药治疗NAFLD是有效的，中医通过其理论基础，进行辨病与辨证的结合，对NAFLD的治疗逐渐体现其优势，且不良反应少，具有广阔的发展前景。

中医理论所论述的清热化湿、活血祛瘀疗效，可明确缓解NASH及肝纤维化疾病程度。近年来通过药物、高脂或高糖饮食诱导的动物NAFLD实验模型研究，表明了单个中药单体可存在多种作用途径，如参与胰岛素、脂质代谢通路或炎症表达通路等发挥保肝降脂、抗炎的功效。而多个中药单体虽存在化学结构差异，但它们的治疗靶点在某些通路上是相似的，甚至存在互相协同、增加疗效的作用。

2治疗NAFLD的中药单体分类

2.1黄酮类化合物

2.1.1山楂  味酸、甘，有消食健胃、行气散瘀、化浊降脂之效。其提取物山楂总黄酮（hawthorn flavonoids，HF）具有明确的降压、降脂、强心的药理作用。罗先钦等研究发现HF可通过调节低密度脂蛋白受体（LDL-R）通路中mRNA及蛋白的表达，解除LDL-R的抑制状态，促进肝脏脂质的转化与代谢，减轻肝细胞脂肪变及肝组织炎症[7]。LI XD等[8]研究发现，山楂叶总黄酮（total flavones of hawthron leafonon，HLF）也可减轻NASH小鼠的肝组织炎症及肝细胞脂肪变，主要通过降低DNA损伤标志8-OHdG水平、下调环氧化酶（COX-2）mRNA及蛋白表达，增加核转运因子（nuclear transport factor 2，Nrf2）和血红素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）的mRNA、蛋白表达水平，表明COX-2/Nrf2通路可能为HLF改善NAFLD肝组织氧化应激及炎症反应的作用机制之一。另有研究发现HLF还可显著增加循环脂联素水平并上调脂联素受体的表达，其中以肝脏中的脂联素受体2（AdipoR2）更为明显，激活AMPK以及AMPK介导的SREBP-1c、PPARα，证明HLF可通过脂联素/AMPK途径来改善肝脏脂肪变性[9]。

2.1.2银杏叶  味甘、苦、涩，性平，有活血化瘀、化浊降脂之效，银杏黄酮作为其衍生物，具有多样的生物活性，具有较强抗炎、抗氧化清除自由基能力。研究认为[10，11]银杏黄酮可降低NAFLD模型小组的肝脏核因子-κBp65（NF-κBp65）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、甘油三酯（triglyeride，TG）水平，来缓解肝组织炎症程度，且与给药剂量成正相关。

2.1.3桑叶  味甘、苦，性寒，具有平抑肝阳、清肝明目之效。桑叶中富含的桑叶黄酮（mulberry leaf flavone，MLF）有降糖、降脂的作用。薛城敬等研究桑叶黄酮对2型糖尿病合并NAFLD大鼠肝組织过氧化物酶体增殖蛋白活化受体α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）的影响，结果发现与模型组相比，MLF组血糖水平降低，胰岛素敏感指数及PPARγ表达水平增加，因此MLF可通过调节肝组织PPARγ表达，加强胰岛素敏感性以保护肝脏[12]。

黄酮类化合物具备多种生物活性，以上研究证明黄酮类化合物可通过干预COX-2/Nrf2通路或NF-κBp65、TNF-α等因子表达改善氧化应激，缓解肝组织炎症程度，或调节脂联素/AMPK途径促进脂肪代谢，并能上调肝组织PPARγ表达改善胰岛素抵抗，对NAFLD有明确的保肝护肝作用。

2.2苷类化合物

2.2.1白芍  味苦酸，性微寒，具有养血柔肝、缓急止痛之效，白芍总苷（total glucosides of peony， TGP） 主要含芍药苷（paeoniflorin，PF）、芍药内酯苷（albiflorin，Alb）、羟基芍药苷等一系列单萜糖苷类化合物，为白芍的药效物质基础。TGP明确具有保肝、抗炎、抗氧化等作用。郑琳颖等发现NAFLD模型组肝脏组织肝脏组织胞外信号调节激酶-1/2（phosphorylated extracellelar signal regulated kinase 1/2，p-ERK1/2）、Toll-样受体4（toll-like receptors 4，TLR 4）、Toll-样受体（toll-like receptors 9，TLR 9）蛋白表达上调，促进胰岛素抵抗，进而诱导肝脏炎症因子表达增强，导致NASH发生发展，而TGP治疗组上述观察指标显著降低，肝脏炎症程度轻，表明TGP可下调上述通路的表达，增强胰岛素敏感性，降低ALT、AST及血脂水平，减轻NAFLD炎症反应[13]。另有研究发现TGP也可以通过下调JNK、TLR4、p-JNK诱导的炎症通路发挥其抗炎作用[14]。Ma Z等[15]研究芍药苷（PF）通过调控ROCK/NF-κB途径治疗NASH的作用，发现经PF治疗后，血清转氨酶、总胆固醇（total cholestero，TC）、低密度脂蛋白和TNF-α水平降低，并抑制CD68和转化生长因子β（TGF-β）-1的表达，下调Rho激酶（ROCK）的活性并抑制肝组织中核因子（NF-κB）信号传导途径的活化，表明PF可能通过抑制ROCK/NF-κB信号传导途径达到抗炎保肝的效果。

2.2.2绞股蓝  味微甘，性凉，具有清热解毒之效果，绞股蓝总皂苷（gypenoside，GPS）为其有效活性成分，属四环三萜皂苷类，具有抗炎、保肝、降脂、增强免疫的功效。阮丹等发现GPS可通过调节Treg/Th17发挥保肝调脂作用，模型组中，Th17相关的促炎因子IL-17、TNF-α水平上升而Treg相关抑制炎症反应的细胞因子如IL-10、IL-4等水平降低，经GPS不同剂量组治疗后，Th17表达下降，Treg表达上调[16]。HE Q等[17]研究结果表明GPS可通过下调TNF-α、NF-κB、PPARγ、CYP450 1A1 mRNA的表达，降低ALT、AST、血糖、TG、TC水平，改善NAFLD合并2型糖尿病导致的肝脏脂质沉积及氧化应激。LI H等[18]研究GPS对高脂饮食诱导的NASH大鼠抗炎作用及机制，发现模型组肝脏脂肪变及空泡变性显著，血清TG、游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）、丙二酰辅酶A、血清转氨酶及γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）水平升高，肝组织SREBP-1c、碳水化合物反应元件结合蛋白（carbohydrate response element-binding protein，ChREBP）、乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACCase）和SCD-1的mRNA和蛋白水平显着上调，CPT-1水平显著降低，经GPS治疗后上述脂肪合成相关因子下调，肝脏脂肪变程度减轻，表明GPS可通过调节肝脏脂质生成过程中脂肪酸氧化的关键转录因子和脂肪生成酶，减轻NAFLD的肝脏脂质沉积。

2.2.3栀子  味苦，性寒，有泻火除烦，清热利湿之效，其提取物栀子苷（geniposide）属于环烯醚萜类化合物，具有保肝、利胆、调节血糖及抗炎等作用。研究发现栀子苷可降低肝脏TG、血清TG、TC及ALT、AST活性，减轻肝组织脂变程度[19]。Liang HQ等[20]研究发现与模型组对比，栀子苷组肝功及血脂水平降低，肝脏脂变及炎症程度减轻，肝组织AMPK含量显著降低，脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FAS）、ACCase、丙二酰辅酶 A（ malonyl-coenzyme A，Malonyl-CoA）含量显著增高，表明栀子苷可能通过调节AMPK-ACCase-Malony-CoA-FFA轴改善肝脏FFA的合成，实现其保肝降脂作用。

苷类化合物分子结构有单萜糖苷类、四环三萜皂苷类、环烯醚萜类等多种类型，已有研究结果证明苷类化合物可降低肝脏内脂肪堆积，促进脂质代谢，其机制可能涉及提高机体AMPK磷酸化水平，干预脂质合成相关酶如SREBP-1c、ChREBP的mRNA和蛋白水平表达或FFA代谢轴，另一方面也可能通过调控ROCK/NF-κB、Treg/Th17轴炎症通路下调炎症因子表达，减轻氧化应激，改善肝脏炎症病变。

2.3其他类化合物

2.3.1虎杖  味微苦，性微寒，其主要成分之一白藜芦醇（resveratrol，Rsv），具有极强的生物活性，有抗氧化应激、抗炎的作用。既往研究发现Rsv可通过调节自噬相关蛋白p62及通路蛋白P13K、AKt、mTOR的表达水平，诱导自噬改善肝脏脂代谢及胰岛素抵抗，达到保肝治疗作用[21]。也有学者认为Rsv可能通过上调miRNA-122、下调SPT以减少神经酰胺水平，以改善NAFLD脂质沉积[22]。Andrade JM等[23]研究发现Rsv还可以抑制ACC、PPAR-γ、SREBP-1 mRNA等脂肪形成相关基因的表达，降低了肝脏TNF-α，IL-6和NF-κBmRNA表达水平，表明改善脂质代谢，下调炎症通路表达是Rsv治疗NAFLD的作用机制之一。另有研究表明Rsv可通过调节肝Kuffer细胞中CD14表达调控肝脏炎症反应，缓解NAFLD肝脏炎症程度[24]。

2.3.2黄连  味苦，性寒，具有清热燥湿、泻火解毒的功效，小檗碱（berberine，BBR）又称黄连素，是从黄连中提取的一种异喹啉生物碱，具有抗炎、抗氧化、抗纤维化的功效。BBR组较模型组可通过下调NAFLD肝组织中UCP2 mRNA和蛋白表达，促进肝脏脂肪变性的恢复，改善脂代谢紊乱以达到NAFLD的治疗目的[25]。BBR还可以通过上调胰岛素通路中关键分子IRS-2mRNA和蛋白质的表达水平增加胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗对NAFLD造成的第二次打击[26]。另有研究表明BBR可通过抑制炎症通路如NF-κB、MAPK的活化，下调炎症因子表达，减轻肝脏炎症反应[27]。

2.3.3大黄  味苦，性寒，有清热瀉火、凉血解毒、利湿退黄的功效，大黄素（emodin）是大黄的主要活性成分，具有调脂、保肝、抗炎作用。有研究发现大黄素可下调脂肪生成和脂肪酸氧化关键酶和上游SREBP-1c的表达，并增强肉毒碱棕榈酰转移酶1的表达来改善肝脏脂肪变性，减轻肝脏脂质积累[28]。Wang S等[29]观察大黄素对脂肪生成和脂肪分解基因和蛋白质的表达以及钙/钙调蛋白依赖性激酶激酶（CaMKK）、AMPK、mTOR和p70核糖体S6激酶（p70S6K）的磷酸化表达，结果证明大黄素可下调SREBP1及其靶酶的水平、mTOR和p70S6K的磷酸化，同时增加脂解相关蛋白和mRNA的表达、AMPK的磷酸化，说明大黄素可通过CaMKK-AMPK-mTOR-p70S6K-SREBP1信号通路有效改善肝脏脂肪变性。

2.3.4丹参  味苦，性微寒，有活血化瘀、凉血消痈的功效，具有多种强生物活性的化合物。丹酚酸A（Salvianolic acid a，SalA）是从丹参中提取的最有效的多酚化合物之一，具有抗纤维化、抗炎作用。Ding C等[30]发现SalA可抑制细胞因子的肝毒性水平，减少活性氧（reactive oxygen species，ROS）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）过量产生及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的表达，并进一步逆转NLRP3炎症小体的激活、ChREBP的核转位和FAS的上调，下调硫氧还蛋白（Tioredoxin-interacting protein，TXNIP）的表达，以改善HFD诱导的肝脏脂质沉积及氧化应激，减轻肝脏炎症反应。Zeng W等的研究显示丹酚酸B（Salvianolic acid b，SalB）对炎症介质高迁移率组框1的抗病机制，发现沉默蛋白（Sirtuin 1，SIRT 1）/HMGB 1通路是控制NAFLD炎症的关键治疗靶点，而SalB能够通过调节SIRT 1介导的HMGB 1去乙酰化，对HFD和棕榈酸（palmitic acid ，PA）诱导的肝脂肪变性和炎症发挥保护作用[31]。

除了黄酮类及苷类化合物，对于醇类化合物、生物碱、酚类化合物在NAFLD的治疗靶点亦有多方面的研究，如脂质合成及分解因子相关基因、细胞因子肝毒性、胰岛素上下游通路的表达，而大量的实验结果均能够证明中药单体的保肝、降脂、抗炎作用。

3总结与展望

中药药理作用研究还是一个不断摸索的过程，中药单体治疗疗效确切，不良反应相对较少，有着可观的发展前景。几年来通过中药提取物用治急慢性肝炎的药物如甘草酸制剂、水飞制剂等，均在临床取得良好的治疗效果。当前临床上对NAFLD尚缺乏特效的治疗药物，探寻适宜治疗NAFLD的药物具有重要的理论和实践意义，而大量研究已证明多种中药单体具有高效性及低毒性，可多靶点、多通路地发挥保肝、护肝作用，因此，可探讨其治疗NAFLD的临床疗效及转归，是具有足够潜力的研究热点。

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