二仙汤联合优甲乐对甲状腺功能减退患者血清炎性因子和免疫功能的影响

王 震 万 静 陈 艳

(1 北京市海淀区中医院,北京,100086; 2 首都医科大学附属复兴医院,北京,100029; 3 中国中医科学院西苑医院,北京,100091)

二仙汤联合优甲乐对甲状腺功能减退患者血清炎性因子和免疫功能的影响

王 震1万 静2陈 艳3

(1 北京市海淀区中医院,北京,100086; 2 首都医科大学附属复兴医院,北京,100029; 3 中国中医科学院西苑医院,北京,100091)

目的：探讨二仙汤联合优甲乐对甲状腺功能减退患者血清炎性因子和免疫功能的影响，分析联合治疗可能作用机制。方法：选取2013年6月至2015年6月海淀区中医院收治的甲状腺功能减退症患者148例，据随机数字表法分为对照组与观察组，每组74例，对照组给予优甲乐治疗，观察组联合应用二仙汤治疗，治疗4周后，比较2组患者血清炎性因子、免疫功能、临床疗效等指标。结果：观察组治疗有效率97.30%明显高于对照组的87.84%(χ2=4.812，P<0.05)；血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平均明显低于对照组(t=3.946～4.839，P<0.05)；治疗4周后观察组CD3+、CD4+T细胞比例及CD4/CD8+比值较对照组升高，而CD8+、CD16+T细胞比例较对照组降低(P<0.05)。结论：二仙汤联合优甲乐有助于提高甲状腺激素减退患者临床疗效，可能与降低血清炎性因子水平、改善免疫功能等因素有关。

甲状腺功能减退；二仙汤；优甲乐；炎性因子；免疫功能

甲状腺功能减退症是中老年人常见的内分泌疾病，常表现为淡漠、嗜睡、记忆力下降，可能伴有认知障碍。可能与甲状腺激素(Thyroid Hormone,TH)合成减少、分泌或生物效应不足有关[1]。甲状腺功能减退实质是体内过强的自身免疫反应，多种炎性细胞和炎性介质参与，机体长期处于慢性炎性反应的状态，甲状腺激素活性下降，受体敏感度降低，出现甲减的症状[2]。西医主要通过口服优甲乐(左旋甲状腺素片)补充甲状腺激素，可有效改善甲状腺缺乏等临床症状[3]。二仙汤是治疗免疫性疾病的经典方剂，在阻止炎性反应破坏和免疫损伤上具有独特的优势[4]。目前还少有从炎性因子、免疫功能比较的研究报道，本研究从血清炎性因子、免疫功能角度出发，分析二仙汤联合优甲乐治疗甲状腺功能减退患者的可能作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年6月至2015年6月期间海淀区中医院收治甲状腺功能减退症患者的148例，将其随机分为对照组(n=74)和观察组(n=74)。观察组男21例，女53例；年龄51～75岁，平均年龄(61.25±4.39)岁；病程1～5年，平均病程(3.12±0.45)年；临床症状：畏寒、乏力34例，食欲减退30例，便秘25例，腰膝酸软20例；促甲状腺素(TSH)(20.75±3.12)μIU/mL；总甲状腺素(TT1)(0.80±0.12)nmol/L；游离甲状腺素(FT1)(1.83±0.42)pmol/L。对照组男19例，女55例；年龄50～75岁，平均年龄(60.62±4.41)岁；病程1～5年，平均病程(3.10±0.43)年；临床症状：畏寒、乏力32例，食欲减退28例，便秘23例，腰膝酸软21例；促甲状腺素(TSH)(20.70±3.21)μIU/mL；总甲状腺素(TT1)(0.78±0.14)nmol/L；游离甲状腺素(FT1)(1.813±0.36)pmol/L。2组患者临床基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。具有可比性。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：1)西医诊断符合《中国甲状腺疾病诊治指南》[5]老年原发性甲状腺功能减退症相关诊断标准；2)中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》[6]脾肾亏虚型诊断标准；3)年龄50～75岁；4)治疗前4周未进食含碘或高碘食物。排除标准：1)严重的心肝肾功能不全者；2)神经和精神障碍者；3)其他原因所致的甲状腺功能减退等。

1.3 治疗方法 2组均给予左旋甲状腺素钠片(L-T4，商品名优甲乐，德国默克公司生产，注册证号H20140052)口服治疗，起始剂量25～50 μg/d，连续服用1周，随后每周增加12.5～25.0 μg/d剂量。从第4周起，每4周复查甲状腺功能，甲状腺功能达到正常后，按50～125 μg/d剂量维持口服，服用至第8周。8周为1个疗程，连续治疗2个疗程。

观察组在口服优甲乐的基础上加用中药二仙汤煎服。汤方组成：仙茅10 g、淫羊藿15 g、黄柏6 g、知母6 g、黄芪15 g、党参15 g、当归6 g、茯苓6 g、陈皮6 g、半夏6 g，水煎取汁400 mL，分早晚2次温服，1剂/d，8周为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.4 观察指标

1.4.1 血清炎性因子 治疗前，治疗8周后，采集患者空腹的静脉血5 mL送上级医院检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平。

1.4.2 免疫功能 治疗前、治疗4周后，同上取血清送上级医院待检，采用美国BD公司FACS can流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD16+的水平，计算CD4+/CD8+比值。

1.5 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》，以主要症状、实验室指标增加或降低率拟定疗效判断标准。显效：主要症状积分减分率≥70%，FSH降低≥30%或TT1、FT1增加≥30%；有效：主要症状积分减分率≥30%且<70%，FSH降低≥10%且<30%或TT1、FT1增加≥10%且<30%；无效：主要症状、实验室指标增加或降低或达到上述标准。主要症状包括畏寒肢冷、神疲倦怠、颜面或眼睑消肿、腰膝酸软。

2 结果

2.1 2组治疗后临床疗效比较 观察组治疗有效率高达97.30%(72/74)，较对照组的87.84%(65/74)显著升高(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后血清炎性因子比较 治疗前，2组患者血清TNF-α等比较P>0.05；治疗4周后，2组血清TNF-α等均明显低于同组治疗前，观察组血清TNF-α等均明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后血清炎性因子观察

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后4周比较，△P<0.05

2.3 2组治疗前后细胞免疫功能指标比较 治疗前，2组T淋巴细胞亚群比例差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，观察组CD3+、CD4+T细胞比例及CD4+/CD8+比值较对照组升高，而CD8+、CD16+T细胞比例较对照组降低(P<0.05)。见表2。

3 讨论

表2 2组治疗前后细胞免疫功能指标观察

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后4周比较，△P<0.05

原发性甲状腺功能减退症是高发于中老年女性的一组自身免疫性内分泌疾病[7]。患者可能既往有甲亢治疗史，或合并其他自身免疫性疾病，或者没有明确的诱因。患者由于甲状腺激素合成分泌不足或不能发挥正常的生物学作用，导致新陈代谢下降[8]。黏多糖在患者组织液和皮肤堆积，可能出现黏液性水肿，能够继发血脂、心肌酶指标升高[9]。未及时治疗的患者可因心肾功能衰竭、昏迷甚至死亡。优甲乐是甲状腺激素减退的常规用药，通过补充外源性的甲状腺激素，能改善患者由于甲状腺缺乏而引起的临床症状，但是不能从发病机制上根治原发性甲状腺功能减退症[10]，这也是优甲乐治疗后甲状腺功能指标恢复正常而临床症状仍持续存在的原因。

中医学认为，甲状腺功能减退属中医“瘿病”范畴，病在肾、脾、心、肝四脏，又以肾脾为主。多因先天禀赋不足、胞胎失养，或后天饮食不节、情志不遂、调致失宜所致。病在脾肾亏虚，兼加水湿与瘀血，治则当温补脾肾以治本，活血化瘀治其标。二仙汤是温肾阳、补肾精、泻相火、调冲任的经典方剂[11]。方中仙茅、淫羊藿为君药，可温肾阳、补肾精，黄芪、党参健脾补气，共为君药，以补先天之本；当归活血化瘀，陈皮、茯苓、半夏健脾除湿，燥湿化痰，共为臣药，以治痰瘀互结之标；黄柏、知母可泻肾火、滋肾阴。诸药合用，可温补脾肾，养血活血，燥湿化痰，取到标本兼治的效果[12]。这也可以从2组临床疗效比较中得到证实。

自身免疫病患者多伴有机体免疫系统异常，甲状腺上皮细胞在机体免疫应答中具有重要角色，其可通过组织特异性的方式将自身抗原提呈至T淋巴细胞，继而引发机体全身性免疫应答[13]。机体的细胞免疫应答主要是依靠T淋巴细胞主要参与实现的，其中CD4+有增强免疫应答的作用，CD8+抑制B细胞产生的免疫球蛋白，抑制同种抗原T淋巴细胞的增殖，减轻炎性反应[14]。CD16+是自然杀伤细胞(NK细胞)的表明识别抗原，CD16+升高能激活巨噬细胞、单核细胞的活性及趋化作用，使炎性细胞向病灶聚集，进一步加重炎性反应[15]。

药理研究证实，仙茅多糖可调节小鼠S180实体瘤模型机体免疫力，对顺铂化疗有增效减毒作用[16]；当归提取物能够降低不可预知性应激抑郁模型大鼠海马及前额叶皮质IL-6、TNF-α等炎性因子的表达[17]。临床研究中，陈世俊[18]研究认为，加味二仙汤可增加中老年女性尿路感染患者免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)水平，钱钧和林胜友[19]报道龟鹿二仙汤可调节非小细胞肺癌化疗患者CD4+、CD8+表达，以上研究均说明二仙汤可改善不同患者体液免疫和细胞免疫功能，抵制自身免疫反应过度激活的炎性反应。本研究比较炎性因子、T淋巴细胞亚群等数据，所得结论也支持上述文献观点。

本研究结果表明，二仙汤联合优甲乐有助于缓解甲状腺激素减退患者血清炎性因子水平，改善免疫功能，提高临床疗效。需要指出是的，本研究观察指标较少，且由于可供参考文献有限，缺乏二仙汤联合优甲乐对甲状腺激素减退患者血清炎性因子、免疫功能影响可能作用机制的深入分析。

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EffectofErxianDecoctionCombinedWithEuthyroxonInflammatoryFactorandImmuneFunctioninPatientswithHypothyroidism

Wang Zhen1, Wan Jing2, Chen Yan3

(1BeijingHaidianDistrictHospitaloftraditionalChineseMedicine，Beijing100086,China; 2AffiliatedFuxingHospitalofCapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China; 3XiyuanHospitalofChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091,China)

Objective:To investigate the effect of Erxian decoction combined with euthyrox on inflammatory factor and immune function in patients with hypothyroidism, and to analyze the possible mechanism of action of combined treatment.MethodsA total of 148 patients with hypothyroidism in our hospital were divided into control group and observation group by random number table, with 74 cases in each group. Control group was given euthyrox, while observation group was given Erxian decoction combined with euthyrox. After 4-week treatment, the inflammatory factor, immune function, and clinical efficacy were compared between the two groups.ResultsThe effective rate of observation group was 97.30%, which was higher than 87.84% of control group (χ2=4.812,P<0.05); The tumor necrotic factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) content in observation group were lower than that in control group (t=3.946～4.839,P<0.05); After 4-week treatment, the ratio of CD3+, CD4+T cell in observation group increased compared with control group, while the ratio of CD8+, CD16+T cell decreased compared with control group (t=6.322～11.029,P<0.05,P<0.01).ConclusionErxian decoction combined with euthyrox for patients with hypothyroidism can increase clinical efficacy, decrease the levels of inflammatory factor and improve immune function.

Hypothyroidism; Erxian decoction; Euthyrox; Inflammatory factor; Immune function

R289.5；R259

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.12.036

王震(1982.07—)，男，本科，主治医师，研究方向：社区中医内科及全科常见病，老年病，脾胃疾病，内分泌疾病，E-mail：tianzy200@126.com

(2017-07-06收稿 责任编辑：杨觉雄)