胰岛素样生长因子结合蛋白2与消化系统肿瘤的关系

赵彩霞，申凤俊

（1长治医学院病理教研室，长治 046000；2山西医科大学附属第一医院消化内科，太原 030001）

胰岛素样生长因子结合蛋白2与消化系统肿瘤的关系

赵彩霞1*，申凤俊2

（1长治医学院病理教研室，长治 046000；2山西医科大学附属第一医院消化内科，太原 030001）

胰岛素样生长因子结合蛋白2 (Insulin-like growth factor binding-protein 2, IGFBP-2)是属于胰岛素样生长因子超家族中的一员，可以通过胰岛素样生长因子(Insulin-like growth factor, IGF)依赖和非依赖机制，在肿瘤的生长、增殖、转移、侵袭过程中发挥作用，还可以作为评价恶性肿瘤复发和预后的指标。本文详述了IGFBP-2的基因结构、蛋白结构、功能、信号转导途径及其与消化系统恶性肿瘤关系的研究进展，以期为消化系统恶性肿瘤的治疗提供新思路。

IGFBP-2；消化系统肿瘤；IGF

据2016年CA cancer J clin杂志上发布的中国癌症统计数据，排名前五的癌症依次为肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌，均属于消化系统肿瘤。消化系统肿瘤包括消化管道上皮或腺体发生的恶性肿瘤（如食管癌、胃癌、大肠癌），以及消化腺发生的恶性肿瘤（如原发性肝癌、胰腺癌），均是在各种致瘤因素的作用下，细胞生长调控发生严重紊乱，失去密度依赖性抑制（DDI），无限分裂、异常增殖，具备了侵袭性和广泛转移能力，在局部或远处形成新生物，常表现为肿块。而细胞的生长调控发生紊乱是由癌基因激活导致，在癌基因中，一大类属于生长因子家族，癌基因的激活与表达，直接刺激了肿瘤细胞的生长[1]。胰岛素样生长因子结合蛋白也属于生长因子家族，近年来胰岛素样生长因子家族因其促肿瘤作用而成为国内外的研究热点[2]。胰岛素样生长因子结合蛋白(Insulin-like growth factor binding-proteins，IGFBPs)是属于胰岛素样生长因子(Insulin-like growth factors，IGFs)家族的肽类激素(或生长因子)，具有极其多样的生物学功能，它们通过和IGFs结合，调节其作用的发挥[3]。研究发现，IGFBPs可由肝脏和全身各组织合成，目前共发现15个家族成员，IGFBP-1至IGFBP-6与IGF具有较高的结合能力，而IGFBP-7至IGFBP-15结合能力较低，因此也被称为IGFBP相关蛋白（IGFBP-rp）[4,5]。研究证实，除消化系统肿瘤外，胰岛素样生长因子家族与泌尿系统肿瘤[6]、生殖系统肿瘤[7-9]、中枢神经系统肿瘤[10,11]、呼吸系统肿瘤[12]、白血病[13]均有密切关系，而与消化系统肿瘤最为密切的是胰岛素样生长因子结合蛋白2 (Insulin-like growth factor bindingprotein 2, IGFBP-2)[14]。由于消化系统肿瘤在临床上的重要地位，因此本文主要论述IGFBP-2与消化系统肿瘤的关系。

1 IGFBP-2的结构

1.1 基因结构

人类IGFBP-2基因位于2q33-35上，是一段长度为36kb的单拷贝基因，该基因含有4个外显子，第一外显子主要编码—NH2端序列，第2外显子编码中央区序列，第三外显子及第四外显子主要编码—COOH端序列[15]。各外显子相接处核苷酸有着高度的保守性[16]，曾经有学者推测该处可能参加编码IGFBP 与 IGF 的结合区域，这一假说已得到实验的验证。IGFBP-2的启动子对于该基因的转录非常重要，研究表明，IGFBP-2基因启动子近端区域富含GC，被认为是SP1结合位点；启动子远端区域存在螺旋-环-螺旋结构，转录因子AP4能强有力地激活IGFBP-2基因转录并调节其活性；核转录因子NF-kB能结合到IGFBP-2启动子区域的四个不同位置，调控IGFBP-2基因表达。另外，目前有动物实验证实，IGFBP-2第2内含子含有245bp，且运用限制性核酸内切酶MspI通过PCR-PFLP技术成功的发现了IGFBP-2的单核苷酸多态性（SNP）基因型（AA、AB、BB）[17]。

1.2 蛋白结构

人类IGFBP-2 mRNA大小约为1.6kb。IGFBP-2前体蛋白首先由核糖体合成，由328个氨基酸组成，其中信号肽为39氨基酸，前体蛋白水解信号肽后变为成熟的IGFBP-2，包含289个氨基酸，其分子量约为31.2KDa[15]。IGFBP-2有三个结构域，即羧基端（C端）、保守且富含半胱氨酸（cys）的氨基端，中央可变区。氨基端和羧基端都具有与IGF结合的区域（IGFBD），该区域富含有6个酪氨酸(Tyr)残基[15]，提示Tyr60在IGFBP-2与IGF结合中起着重要作用。IGFBP-2结构中含有18个半胱氨酸(cys)，其中12个分布在氨基端，6个分布在羧基端，组成9个链内-S-S-。氨基与羧基端之间无二硫键形成，保守区cys形成的-S-S-有助于ICFBP-2三级结构的形成和稳定。IGFBP-2的C端含有RGD结构，是由第265-267残基是精氨酸一甘氨酸一天冬氨酸组成，其作用是识别整合素和粘多糖，尤其是整合素αVβ3或α5β1[18,19]，RGD序列还被认为在IGFBP-2促IGF增殖功能上发挥重要作用。IGFB-2在C端具有核定位信号序列（NLS），IGFBP-2可通过NLS与importin结合进入核内[11]。IGFBP-2第179-184位氨基酸是HBD[20]，代表序列是-PKKLPP-,可以结合肝素、细胞外基质，对其调控细胞增殖和迁移起重要作用，HBD被认为是经典的核定位信号cNLS，该序列受损会阻断IGFBP2进入核内[11]。中央的可变区具有糖基化、磷酸化及蛋白酶水解位点[17]，丝氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶等均通过水解位点促进IGFBP2裂解，导致IGF从IGF/IGFBP聚合体中释放，而发挥调控细胞外周IGF功能的作用[21]（图1）。

图1 IGFBP-2蛋白结构示意图Fig.1 Schematic figure of IGFBP-2 protein structure

2 IGFBP-2的生物学特性

IGFBP-2主要由肝细胞合成分泌，血浆IGFBP-2含量在IGFBPs排第二，也可出现与其他体液中[22]。研究证实，IGFBPs与IGFs的亲和力远远大于IGFs与其受体的亲和力，因此认为IGFBPs可调节IGFs的生物利用度[15]。体外研究发现IGFBPs可通过IGFs依赖性和非IGFs依赖性两种作用方式，影响细胞的增殖、分化和存活。在过去的十年，已经运用转基因技术建立了缺乏或表达某一IGFBPs的动物模型，也证实IGFBPs在调节体内生理和病理过程中发挥着重要的作用[23]。

IGFBP-2 对IGFs的活性起抑制作用，可能与其对IGFs具有较高的亲和力有关。IGFBP-2可通过与IGF-I受体竞争性结合IGFs而降低IGFs的活性，也可以通过减少IGFs的数目和抑制其活性，影响IGFs对靶细胞的作用。IGFBP-2在血清中可游离存在或与IGFs形成二聚体或三聚体。游离的或二聚体形式的IGFBP-2能穿越毛细血管，协助IGF-I转运进入组织，三聚体形式的IGFBPs可被限定在血管壁内，作为IGF-I的“贮存池”[15]。而IGFBP-2与IGFs的亲和力主要由三种调节方式：蛋白水解磷酸化作用，细胞表面蛋白或细胞外基质的粘附作用。IGFs的促分裂活性由IGF-I受体介导，这种活性由于可溶性IGFBP-2隔离IGFs而受到抑制。IGFBP-2水解可使IGFs从复合物中释放，从而增加IGF的活性[15]。但与此相反，也有证据表明IGFBP-2/IGF通过与细胞表面蛋白聚糖结合，使细胞周围局部的IGF含量富集，从而促进IGF介导的信号传递[14]；尽管有大量研究证明IGFBP-2可增强或抑制IGFs的活性，但目前仍无统一的机制来解释这两种截然相反的作用。此外，IGFBP-2还可定位于细胞浆和核周，发挥不依赖于IGF的功能，调控细胞的增殖、分化、生长和凋亡。不仅如此，IGFs还可调节IGFBP-2和IGFBP-2特异性蛋白水解酶的生成及蛋白酶的活性，使得IGFs和IGFBP-2之间的相互作用变得更加复杂。IGFBP-2的这些生物学作用与其结构相适应，研究表明IGFBP-2可通过RDG序列结合整合素促进胶质瘤的增殖、迁移、侵袭[18][24]；可通过NLS，可以与importing结合进入核内，激活血管内皮生长因子编码基因，促进肿瘤细胞的血管合成；可以通过IGF结合位点（IGF-BD）发挥对IGF的促进或抑制作用[25]；有研究表明，在IGFBP-2中还具有肝素结合区（HBD），在IGFBP-2作用的发挥起重要的作用，总之，结构决定功能，所以要阐明IGFs和IGFBP-2间的相互作用，还有赖于对IGFBP-2结构等方面更深入的研究。

3 IGFBP-2参与的信号转导

IGFBP-2 诱导的细胞内信号转导通路尚不十分明确，研究最多的PI3K/AKT信号通路：IGFBP2可以通过抑制PTEN,激活PI3K/AKT通路，促进细胞生长，抑制细胞凋亡，从而发挥促肿瘤生长作用。另外，IGFBP-2可通过RDG序列结合αVβ3或α5β1，激活该通路。PI3K即4，5-二磷酸化磷脂酰肌醇-3位磷酸激酶，AKT即蛋白激酶B，PI3K通过两条长的碳链，锚定在细胞膜的内表面，激活后可吸引AKT，引起AKT构象改变，将AKT第308位、第473位磷酸化位点暴露，PDK1、mTORC2分别将其磷酸化，进一步激活AKT磷酸化激酶的活性，启动下游信号通路：①抑制TSC2，间接地活化RHEB，进一步活化mTOR复合物，再激活S6K,S6K可激活核糖体促进各种蛋白的翻译让蛋白快速生长；②与BAX结合，抑制细胞凋亡；③加速FOXO蛋白的降解，启动细胞凋亡等。

4 IGFBP-2与消化系统肿瘤

国内外的许多研究已证实，许多类型的恶性肿瘤细胞都能合成IGFBP-2，它可以通过依赖IGFs机制或不依赖IGFs机制对肿瘤起抑制或促进作用，但是目前研究较多，也被较多实验证实的是IGFBP-2的促肿瘤生长作用，与其可以通过不依赖IGFs作用的方式诱导一些增殖相关基因的转录有关。

4.1 血清IGFBP-2与消化系统肿瘤

有学者通过收集肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌[26]患者的血清，与相应部位的良性肿瘤、健康人的血清对比，结果显示恶性肿瘤患者血清IGFBP-2水平与良性肿瘤组、健康成人组之间两两比较均有显著差异[27]，这一结果被得到证实，并且有研究还发现消化道恶性肿瘤患者血清IGFBP-2水平分别与血清血管内皮生长因子（VEGF），IGF-1、IGF-2呈正相关，提示IGFBP-2在恶性肿瘤发生时上调和作用机制与IGF-1、IGF-2、VEGF有密切的关系，可能通过多种不同的信号转到途径实现，参与肿瘤细胞抗凋亡和肿瘤血管形成[28]；消化道恶性肿瘤患者手术治疗后血清IGFBP2水平下降提示血清IGFBP2水平升高与恶性肿瘤的存在关系密切。此前，Renehan AG已证实结肠癌患者血清IGFBP-2水平明显升高；并证实血清IGFBP-2水平结合癌胚抗原是评价结肠癌转移、复发的预后因素之一[29]；一项前瞻性研究报道，健康人血清IGFBP-2 含量上升，预示着结肠癌发病危险的下降[30]；肝细胞癌患者的血清IGFBP-2水平同样被证实高于肝硬化组、对照组， IGFBP-2的水平增高与AFP类似[31]，提示IGFBP-2可能来自肝细胞的合成和分泌；进一步有研究证实与AFP的联合检测可用于肝癌筛查、动态监测[32]。以上研究提示，IGFBP-2水平升高可作为消化系统恶性肿瘤的诊断、评估、预后的参考指标。

4.2 IGFBP-2在消化系统肿瘤组织的表达

1986年在BRL-3A首次发现IGFBP-2，众多研究证实，IGFBP-2广泛高表达于机体多种组织系统，但IGFBP-2的表达并不是持续恒定的，在细胞微环境改变时，如低温、缺氧、损伤后再生的情况下，IGFBP-2的表达会明显升高[33]。很多消化系统肿瘤也能分泌IGFBP-2，遗传背景和生存条件不同使得胰岛素样生长因子结合蛋白2在不同肿瘤中的调节机制也不尽相同[34]。许多实验证实IGF-1、IGF-2、TGF-β、IL-1、GH及雌二醇等激素、抑癌基因PTEN、INK4a-Arf基因、P53、HIF-1a、CFR均可调控IGFBP-2在肿瘤组织中的表达，从而发挥其促肿瘤生长的作用。研究表明，在结肠癌细胞株HCT116 中，IL-6、TNF-a 能刺激 IGFBP2 的分泌。

Yi 等[35]分别采用配体印迹和免疫印迹法检测了胃癌细胞中胰岛素样生长因子结合蛋白家族的表达，发现所有胃癌细胞株中均有IGFBP-2高表达，使用外源性的IGFBP-2可促进胃癌细胞株的细胞增殖。由此提示IGFBP-2在胃癌的肿瘤形成、发展中起到促进的作用。同样有研究表明[36]，胃癌组织中IGFBP-2的表达明显高于正常组织，在正常的胃粘膜中IGFBP-2的阳性表达部位在胃粘膜腺体的增殖区，且胃癌中IGFBP-2的表达与细胞增殖因子ki-67呈正相关，提示IGFBP-2通过促细胞增殖促进了胃癌的进展。进一步有研究表明[37]，胃癌腹膜转移灶的IGFBP-2表达水平与原发灶相比明显降低，提示IGFBP-2有利于肿瘤的迁移，但IGFBP-2在肿瘤迁移中的作用机制尚未明了，有待于进一步研究。

Elmlinger MW[38]研究发现，IGFBP-2mRNA局限于结肠癌患者的肿瘤细胞中，提示IGFBP-2的自分泌作用；IGFBP-2阳性肿瘤细胞具有一定的分布特征，主要集中在肿瘤局灶性坏死的周围，提示IGFBP-2的表达程度与肿瘤的恶性度有关；另有研究同样证实结/直肠癌组织IGFBP-2表达水平升高与其自分泌作用有关。肿瘤组织自分泌IGFBP-2，可以促进癌细胞侵袭和增殖的生物学行为[39]。结直肠癌组织IGFBP-2的表达水平升高可显著影响患者预后。

研究显示，高分化的肝母细胞瘤组织中IGFBP-2表达水平与正常的肝组织相似，均呈低水平表达，而在低分化的肝母细胞瘤中表达水平明显增高，表明IGFBP-2可能是一种肿瘤分化程度的标志物。同样有研究显示，肝细胞发生损伤的同时IGFBP-2表达也显著增加[40,41]；Scharf JG等[42]研究结果显示，损伤肝组织中kupffer细胞与肝细胞共同培养可诱导肝细胞IGFBP-2合成增多，提示kupffer细胞分泌的TNFa是起连接作用的细胞因子；众多研究表明，在肝纤维化、肝硬化、原发性肝癌的病变发展过程中，IGFBP-2在肝细胞胞浆和胞膜IGFBP-2呈高表达，提示IGFBP-2参与了肝细胞损伤过程。

2007年chen等研究发现胰腺癌患者胰液中IGFBP-2较健康人群明显增高[43]，但肿瘤组织中的IGFBP-2表达及生物学功能尚未明确。2009年，Rajeshkumar等报道抑制IGFBP-2表达可延长胰腺癌患者生存期[44]，2013年McCaffery[45]等发现IGF1R治疗转移性胰腺癌也在IGFBP2低表达亚组获得了最明显的生存获益，提示IGFBP-2可能在胰腺癌中高表达并可能与肿瘤进展存在密切关系，2015年，高松[46]等实验进一步证实胰腺肿瘤组织IGFBP2高表达而正常胰腺细胞中IGFBP2呈阴性表达，同时检测出胰腺癌血清IGFBP-2较慢性胰腺炎和健康人群高，提示IGFBP-2在胰腺癌中可由肿瘤组织分泌进入外周血，可使其具有成为胰腺癌诊断标记物的潜质。

5 小结

IGFBP-2在消化系统肿瘤发生、发展、转移和侵袭过程中发挥重要作用，这与IGFBP-2基因的表达、结构及其信号转导机制密切相关，因此有望通过阻断IGFBP-2的基因表达到信号转导的任一过程，来抑制消化系统肿瘤的发生发展。随着对IGFBP-2研究的深入，相信其将会称为消化系统肿瘤的分子治疗的有效靶点。

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Relationship between insulin-like growth factor binding-protein 2 with digestive system neoplasm

Zhao Caixia1*, Shen Fengjun2(1Department of Pathology, Changzhi Medical College, Changzhi 046000, China; 2Department of digestive, the first Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China)

Insulin-like growth factor binding-protein 2 (IGFBP-2) is a member in the Insulin-like growth factor super family.It plays roles in tumor development, proliferation, metastasis, invasion through both IGF-dependent and independent mechanisms. It also serves as an index for evaluating the recurrence and prognosis of tumors. In this review, we discussed the recent research progress on IGFBP-2 gene and protein structures, functions, signal transduction pathways and their relationship with digestive system tumors,which hopefully may provide new ideas for the treatment of the tumors.

IGFBP-2; digestive system neoplasm; IGF

R735

A

10.16705/ j. cnki. 1004-1850. 2017. 06. 014

2017-07-18

2017-11-30

赵彩霞，女（1983年），汉族，硕士，助教

*通讯作者(To whom correspondence should be addressed)：zhaocaixia2008@sina.cn