19例肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤的诊断与治疗

王栋，石泓哲，寿建忠，李长岭

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院泌尿外科，北京100021

原发于肾脏的上皮样血管平滑肌脂肪瘤（epithelioid angiomyolipoma，EAML）最早于1994年由Martignoni等[1]报道，后 Mai等[2]总结了当时报道的相似病例，并将其称为血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML）的上皮样亚型。后来也有学者将EAML归类于血管周细胞瘤。在2004年世界卫生组织（WHO）发布的肾脏肿瘤的病理学分类中，明确将这一类肿瘤界定为AML的特殊亚型，单独分类于肾脏肿瘤中，并统一命名为肾EAML。肾EAML较为少见，文献报道，肾EAML占手术切除AML的4.6%[3]。近10余年来，这一疾病逐渐被国内泌尿外科医师所认识和熟悉。目前报道中的肾EAML多数为良性，但部分病例临床表现为侵袭性肿瘤，术后很快出现复发和远处转移，恶性程度高，为致死性疾病。2016年WHO对肾脏肿瘤的病理进行了新的分类[4]，首次定义了肾EAML中的上皮样细胞成分至少占肿瘤成分的80%，并指出这类肿瘤中毫无疑问存在恶性可能，但目前恶性肾EAML尚无明确的病理诊断标准，转移后的治疗也处于尝试阶段。本研究通过对19例肾EAML患者临床资料进行总结和分析，探讨肾EAML的诊断及治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院2006年6月至2017年12月收治的19例肾EAML患者的临床资料。其中男性7例，女性12例；年龄28～65岁，中位年龄47岁；临床首发症状：肉眼血尿2例，患侧腰腹部疼痛7例，腹部包块2例，发热2例，消瘦疲劳贫血1例，无症状体检发现8例；均无结节性硬化症病史及临床表现。术前影像学检查：肿瘤均为单发，其中肿瘤位于左侧9例，右侧10例；原发性肿瘤CT或MRI测量最大径3～15 cm，平均7.8 cm；术前通过B超、CT、MRI影像学检查，诊断AML 4例：其中影像发现肿瘤内少量脂肪密度2例，瘤体内无脂肪密度，但根据病变CT平扫时，密度高于正常肾实质、增强扫描后呈现“快进慢出”的特点及MRI检查病变在T2加权相上信号较低，诊断EAML 2例；诊断肾癌15例。术前诊断肾癌的病例中，影像学检查提示肿瘤侵犯腰大肌1例，侵犯肾周脂肪囊2例，侵犯肾盂2例，腹膜后淋巴结肿大1例，肾静脉瘤栓2例。

1.2 原发性肿瘤治疗

所有病例均接受手术治疗，其中行根治性肾切除术12例，行肾部分切除术7例。

1.3 病理检查

术后标本病理切片均经HE染色及HMB45、Melan-A、SMA、S100、Vim、CD-10、EMA、CK-7、CK-8、CK18、Ki-67等免疫组化染色观察。Ki-67免疫组化染色采取Elivision二步法，由2名病理科医师读片计数10个高倍视野下细胞核染色阳性的细胞数，计算阳性细胞百分比。

1.4 随访

患者术后每3～6个月门诊随诊血常规、肝肾功能、胸腹部增强CT或胸片及腹部盆腔超声。必要时加做可疑病变部位MRI。

2 结果

2.1 病理结果

19例患者肿瘤的主要成分（80%以上）均为特征性的上皮样细胞，呈巢片状或弥漫浸润性分布，细胞核有异型性，部分病例中可见核分裂象。核分裂象0～4/高倍视野1例，0～2/高倍视野3例。肿瘤中发现坏死4例，囊性变2例，出血3例，钙化2例。肿瘤侵犯肾周脂肪2例，侵犯肾窦脂肪1例，侵犯肾盂1例，腹膜后淋巴结转移1例，肾静脉瘤栓2例。免疫组化染色，所有病例HMB45均呈强阳性，Melan-A染色阳性9例。术后病理标本中，肿瘤组织Ki-67表达40%1例，10%2例，5%3例，其余均小于2%。所有患者术后病理均确诊为肾EAML，其中1例提示肿瘤为恶性，5例提示肿瘤具有潜在恶性倾向，建议密切随访。

2.2 随访结果

术后随访6～144个月，中位随访67个月。19例患者中1例出现肿瘤复发伴肾周及腹壁种植转移、腹膜后淋巴结转移，2例出现肝脏、肺及腹膜后淋巴结转移（腹壁种植及肝脏转移患者均经活检病理证实），1例出现腹膜后及腹腔内、肠系膜等广泛淋巴结转移及腹腔积液。

肿瘤复发及转移时间为术后6～14个月，中位时间为9个月。复发与转移的4例患者中，行全身化疗2例，方案均为表柔比星+异环磷酰胺：1例于2个周期化疗后肿瘤进展放弃治疗；1例于1个周期化疗后肿瘤进展，合并腹腔脓肿、败血症放弃治疗。行酪氨酸激酶抑制药舒尼替尼治疗1例，服药3个月后评估肿瘤缩小，6个月后出现新发脑转移灶，评价为肿瘤进展，服药10个月患者死于肿瘤广泛转移。行雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）抑制剂依维莫司治疗1例，患者复发及转移肿瘤体积持续缩小，缓解时间超过5个月，疗效评价为部分缓解（PR），目前带瘤生存中。

3 讨论

与经典型肾AML不同，肾EAML具有恶性倾向和侵袭性。文献报道，约三分之一的肾EAML病例术后出现复发与转移[5]。本组资料显示，肾EAML术前确诊率较低。肾EAML病例多有临床症状，包括血尿、腰痛、包块，部分病例出现低热、消瘦、疲劳等全身症状。CT等影像学检查示肿瘤最大径经常超过10 cm。89.5%（17/19）的病例影像学检查未发现脂肪密度。部分病例瘤体内可见出血、坏死及囊性变，并可见钙化。部分病例出现肾周及肾脏集合系统侵犯，腹膜后淋巴结肿大，肾静脉瘤栓等侵袭性生长方式。本组患者术前78.9%（15/19）诊断为肾癌，一方面是由于肾EMAL本身缺乏特征性的临床症状及影像学表现，但另一方面，血尿、疼痛、发热、消瘦等症状的出现则提示肿瘤潜在的恶性生物学表现。有学者报道，部分肾EAML在CT平扫时，密度通常高于正常肾实质，增强扫描后呈现“快进慢出”的特点[6]，在本组病例中有2例发现了类似的CT表现，但这不能作为诊断恶性肿瘤的依据。

2000年，Martignoni等[7]正式提出了恶性肾EAML的概念。单纯依靠病理鉴别良恶性较为困难。既往认为只有肿瘤出现转移时才能认定为恶性，而肿瘤伴静脉瘤栓及腹膜后淋巴结转移不作为恶性诊断依据。目前病理上良恶性判断多参考Brimo等[8]与Nese等[9]提出的预测与评分标准。Brimo等[8]提出的判断标准基于组织学：①≥70%的不典型上皮样细胞；②核分裂象≥2/10 HPF；③不典型核分裂象；④坏死。出现3个及以上判断指标，则高度提示恶性。Nese等[9]的判断标准则强调肿瘤的侵袭性生长方式，首先必须为EAML，按以下预测因子分组：①伴有结节性硬化；②肿瘤大小＞7 cm；③实性巢片状的生长方式；④侵犯肾周脂肪和（或）肾静脉；⑤坏死。其中满足4～5个预测因子属于高度危险组。有研究认为免疫组化Ki-67的表达水平也是良恶性判断及预后的指标[10]。本组病例中，6例术后病理按以上2个评分系统均为高评分，1例免疫组化Ki-67表达40%，直接诊断为恶性，5例Ki-67表达水平5%～10%，病理报告提示恶性生物学行为，建议密切随访。在术后随访中，有4例患者出现转移，1例行转移瘤切除，2例行转移瘤穿刺活检病理证实。因此认为，根据以上两种评分系统并结合Ki-67表达水平来鉴别EAML的良恶性是可行的。2016版WHO肾肿瘤病理标准中，将EAML严格界定为上皮样成分大于80%[4]，有理由相信，按这一标准诊断的EAML更会表现出恶性倾向，术后需要密切观察随访。

对于局限性EAML的治疗，认为手术治疗是唯一有可能治愈的手段。手术方式应参考肾细胞癌的治疗，行根治性肾切除或保留肾单位手术。而对于转移性EAML的治疗，目前仅见少数病例报告，缺乏公认有效的治疗方法。有报道应用多柔比星、异环磷酰胺进行联合化疗有一定疗效[11]，但在本组病例中未得到验证，2例转移病例在化疗后肿瘤迅速进展。1例患者尝试使用酪氨酸激酶抑制药治疗，也未取得疗效。有研究发现MTOR通路在EAML的生长及进展中起重要作用，认为MTOR抑制剂如替西罗莫司可能对EAML有治疗作用[12]。Shitara等[13]于2011年首次报道了应用MTOR抑制剂依维莫司治疗1例转移性EAML有效的病例。后Faria等[14]于2013年，Chuang等[15]于2017年分别报道了1例及2例转移性EAML使用依维莫司治疗有效的病例。除用于治疗晚期肾癌外，国内学者使用依维莫司治疗合并结节性硬化症的AML，证实有效，但目前国内尚无用该药物治疗EAML的报道。本组1例转移性病例接受了该药物治疗，疗效为PR，提示可以将MTOR抑制剂依维莫司用于转移性EAML的治疗。