10例SAPHO综合征临床分析

范晓晶 袁定芬 徐佩红 邓 辉

·论著·

10例SAPHO综合征临床分析

范晓晶 袁定芬 徐佩红 邓 辉

10例患者中(男女各5例)发病年龄21～63岁。10例患者均有掌跖脓疱病、痤疮、银屑病样皮损。影像学检查示前胸壁受累10例；脊柱受累6例；外周骨关节受累3例；髋关节受累2例；并发结节性甲状腺肿1例。10例均给予免疫调节药物，8例给予非甾体抗炎药，2例给予手术治疗。6例患者关节及皮肤症状均好转，2例仅有皮肤好转，1例仅有骨关节症状好转，1例反复发作。

SAPHO综合征; 掌跖脓疱病; 痤疮; 骨关节炎； 非甾体抗炎药

SAPHO 综合征是一种罕见的、慢性的自身免疫性疾病，其病因和发病机制不详。临床表现包括一系列的皮肤病变、骨关节病变及周围组织病变，临床表现复杂多变，容易误诊，且无统一治疗指南，所以对疾病的诊断和治疗造成不便。本文通过回顾分析10例SAPHO综合征患者的临床资料及文献复习来提高对SAPHO综合征的认识。

1 资料和方法

1.1 研究对象 收集2015年7月至2017年2月本院诊断为SAPHO综合征患者，共10例，其中女5例，男5例，年龄21～63岁，平均(45.9±14)岁，最短病程为1周，最长病程为15年。

1.2 诊断标准和排除标准 根据Kahn提出的SAPHO综合征诊断标准及排除标准选择研究对象：①有骨关节病变的重症痤疮;②有骨关节病变的掌跖脓疱病;③伴或不伴皮肤病的骨肥厚;④慢性复发性多病灶性骨髓炎。排除标准:化脓性骨髓炎、感染性胸壁关节炎、感染性掌跖脓疱病、掌跖皮肤角化病、弥漫性特发性骨肥厚症、维A酸治疗相关的骨关节病。具备4条诊断标准中的1条且满足排除标准，即可诊断SAPHO综合征。

1.3 研究方法 回顾分析10例患者的临床资料、实验室、影像学检查、治疗效果及预后。

2 结果

2.1 患者基本情况 见表1。

以皮肤病表现为首发症状的有3例，以骨关节病变为首发症状的有4例，皮肤和骨关节同时受累的有3例(30%)。掌跖脓疱病(图1a、1b)有9例，痤疮(图1c)2例，累及四肢皮肤3例，表现为无明显诱因出现手足脓疱伴或不伴蜕皮样改变，自觉症状不明显，皮损阶段性反复发作。10例均有前胸壁受累，4例患者的胸锁关节处可见边界清晰的肿胀性隆起(图1d)，伴或不伴疼痛及放射痛，2例患者右肩部疼痛，肿胀，伴右颈部、耳部放射痛，疼痛昼轻夜重，活动后可轻微缓解，无晨僵，伴或不伴活动受限。脊柱受累6例，脊柱形态无明显改变，颈椎、胸椎和腰椎疼痛伴有活动受限，骶髂关节表现为腰臀部疼痛，无放射痛。髋关节疼痛伴活动受限2例，外周骨关节疼痛伴或不伴僵硬3例，1例膝关节疼痛。 1例患者累及甲状腺而诱发结节性甲状腺炎，曾被误诊为甲状腺癌伴骨转移。

2.2 辅助检查 见表2、3。

2.2.1 实验室检查 见表2。白细胞增高者2例，C反应蛋白增高者8例，红细胞沉降率升高者9例，25-羟维生素D下降者7例。6例IgA升高，HLA-B27阳性1例，类风湿因子均为阴性。

2.2.2 影像学检查 见表3。影像学检查发现10例SAPHO综合征患者均有胸前壁受累，脊柱受累的有6例，骶髂关节及髋关节受累2例，四肢骨受累3例。2例行X线放射扫描显示骨质破坏、增生、硬化、边缘欠光整及关节间隙变窄。10例行CT扫描(图2a)和MRI(图2b)显示骨质破坏、增生、吸收炎性改变，伴或不伴周围软组织肿胀，脊柱退行性变，偶发髓核变性，骶髂关节退化、融合， 1例伴有髋关节积液。99Tcm-MDP全身骨扫描者7例，前胸壁有示踪剂浓集5例，单侧受累1例，双侧受累4例伴有典型的“牛头症”(图2c)，另外1例甲状腺左叶肿块。手术后锁骨三维重建1例，骨盆受累三维重建2例。1例行甲状腺B超。

2.2.3 组织病理结果 皮肤组织病理示：鳞状上皮过度增生、角化伴角化不全，上皮脚延伸，角化层内见小脓肿形成，棘层肥厚，真皮乳头状增生，真皮浅层小血管周围淋巴细胞浸润(图3a)。

骨穿刺活检结果：反应性骨质增生，髓腔纤维组织增生(图3b)，小血管增生，骨旁肉芽组织增生(图3c)，无其他特异性表现。

2.3 治疗及预后 见表4。

柳氮磺胺吡啶和NSAIDs联合用药辅以其他药物治疗3例，病情均明显转归。单一用NSAIDs 8例，皮肤好转7例，骨关节好转5例，柳氮磺胺吡啶、帕夫林、手术治疗也各有特点。半年内随访中，1例患者不能耐受药物治疗副作用，病情反复发作。

表1 10例患者临床资料

表2 10例患者实验室检查结果

注：CRP(C反应蛋白):正常为0～3 mg/L；ESR(红细胞沉降率):正常为0～21 mm/L；25-羟维生素D：正常>20 mg/mL；IgA：正常为0.7～4.0 g/L；HLA-B27：正常为阴性；RF(类风湿因子):正常为阴性。

表3 10例患者影像学统计

表4 10例患者治疗及预后

注：*:皮肤和骨关节虽有改善但不明显;**:皮肤病改善，骨关节损害仍存在;***：骨关节改善，皮肤病仍存在;****：皮肤病和骨关节病明显好转

1a：女，28岁，手掌脓疱，疱液呈黄色伴渗出，可相互融合;1b：男，60岁，脚底大量白色鳞屑，部分剥脱，脓疱较小，大部分已干涸;1c：痤疮，女，28岁，背部粉刺形成，粉刺顶上有白色脓液，基底部呈红色;1d：女，56岁，右侧锁骨肿大

图1 患者临床表现

2a：CT:女，28岁，左侧锁骨胸骨端呈骨质增生、破坏、吸收炎性改变；2b：MRI：胸锁关节软组织肿胀；2c：99Tcm-MDP 全身骨扫描：“牛头症”表现，双侧胸锁关节、双侧锁骨近端和胸骨柄见异常示踪剂分布浓集区

图2 影像学检查

3a：男，50岁，鳞状上皮增生，上皮脚延伸，表皮角化过度，角化层内见小脓肿形成，真皮浅层少量淋巴细胞浸润(HE，×100)；3b：锁骨组织活检：女，28岁，慢性化脓性骨髓炎。髓腔纤维化(HE，×100)；3c：骨旁软组织炎性肉芽组织增生(HE，×100)

图3 皮肤组织病理

3 讨论

SAPHO综合征，是一种罕见的慢性无菌性炎症性自身免疫性疾病，常累及皮肤和骨关节，可被视为脊椎关节病的亚型[1]。本病见于任何年龄，多发于30～50岁，女性多见，具有自限性，病程长，间断发作。皮肤病变和骨关节病变发生的先后顺序不固定，间隔一般小于2年，也可同时发生[2]。但我们在临床上发现男女发生几率约为1∶1，发病平均年龄(45.9±14)岁，其他特点与文献报道一致。

SAPHO 综合征的发病机制受多因素影响：(1)遗传易感性，研究发现HLA-B27与SAPHO综合征无明确联系，本次调查阳性率仅有10%，但HLA-39、HLA-61与SAPHO综合征有密切联系；(2)感染；(3)自身免疫。发病机制可概括为感染病原体如痤疮丙酸杆菌侵犯遗传易感性的机体而产生的自身免疫反应，痤疮丙酸杆菌表面的PAMP(脂甘露聚糖)与外周血单个核细胞、角质上皮细胞、皮脂腺细胞、树突状细胞胞膜上的TLR-2结合，进而激活NF-κB和MAP激酶信号通路诱导炎性因子瀑布式释放，使人免疫系统紊乱[2，3]。

临床表现以皮肤病表现和临床表现为主，皮肤损害主要表现为掌跖脓疱病、痤疮、银屑病样皮损，骨关节病变主要累及前胸壁，以双侧胸锁关节多见，其次是胸椎、腰椎、骶椎、骶髂关节病变[4]。但10例中腰椎、胸椎病均为30%。另外1例并发结节性甲状腺肿患者，甲状腺是人体的免疫器官，同时又临近有炎症胸锁关节，这可能与自身免疫反应有联系，又可能受周围炎症的波及。

根据文献报道SAPHO综合征的实验室诊断没有特异性，除炎症性指标CRP、ESR可能增高，我们还发现10例患者IgA增高率达60%，这支持灭活痤疮丙酸杆菌可引起大鼠外周血IgA增高的观点[3]。另外，10例患者总25-羟基维生素D下降者7例，3例未查，因1,25-(OH)2 VitD3可以维持角质细胞固有免疫、调控细胞分化增殖、抑制淋巴细胞活化和免疫球蛋白的产生、抑制角质细胞过度增生，所以经肝肾多种酶催化生成的活性1,25-(OH)2 VitD3的降低可导致多种皮肤和骨关节损害[5，6]。影像学检查为溶骨性骨炎，骨质增生伴硬化， CT和MRI可发现周围软组织病变但不具有特异性，最有特征性表现是确诊后行全身骨扫描会发现“牛头症”。组织活检主要表现为无菌性炎症性表现，活检的目的在于排除其他疾病。

要与周围炎性软组织感染灶、甲状腺癌鉴别，1例患者曾误诊为甲状腺癌伴骨转移，甲状腺癌B超低回声，边界不规则，血流信号丰富，RI>7，TSH异常，甲状腺结节直径>1 cm，甲状腺细针穿刺活检具有确诊意义[7]。本例患者均不符合。另外与CRMO(慢性复发性多灶性骨髓炎)鉴别 ，都属于溶骨性骨髓炎，属于同一疾病在不同年龄发病，CRMO常见于小儿长骨干骺端及低位下肢，一般单侧发病[3]。排除银屑病、掌跖脓疱病、Paget's病可确诊SAPHO综合征。

治疗方案没有统一指南，临床上主要采取对症支持治疗。治疗药物可分三类：(1)NSAIDs是SAPHO综合征的一线治疗用药；(2)柳氮磺胺吡啶、二膦酸盐、沙利度胺免疫类药，中小剂量糖皮质激素，降钙素；(3)抗TNF-α药物。必要情况下可行扁桃体摘除术、病变组织切除术等[8]。治疗方案多样化但要个体化，因病情而异，联合用药可提高患者生存质量。

[1] Chamot AM, Benhamou CL, Kahn MF, et al. Acne-pustulosis-hyperostosis-osteitis syndrome. Results of a national survey. 85 cases[J]. Rev Rhum Mal Osteoartic,1987,54(3):187-196.

[2] Henriques CC, Sousa M, Panarra A, et al. The dark side of SAPHO syndrome[J]. BMJ Case Rep,2011,21(12):2011.

[3] Rukavina I. SAPHO syndrome: a review[J]. J Child Orthop,2015,9(1):19-27.

[4] Matzaroglou C, Velissaris D, Karageorgos A, et al. SAPHO syndrome diagnosis and treatment: Report of five cases and review of the literature[J]. Open Orthop J,2009,3(11):100-106.

[5] Sharpe GR, Dillon JP, Durham B, et al. Human keratinocytes express transcripts for three isoforms of parathyroid hormone-related protein (PTHrP), but not for the parathyroid hormone/PTHrP receptor: effects of 1,25(OH)2 vitamin D3[J]. Br J Dermatol,1998,138(6):944-951.

[6] van Etten E, Mathieu C. Immunoregulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3: basic concepts[J]. J Steroid Biochem Mol Biol,2005,97(1-2):93-101.

[7] Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 american thyroid association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: The american thyroid association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J]. Thyroid,2016,26(1):1-133.

[8] Maugars Y, Berthelot JM, Ducloux JM, et al. SAPHO syndrome: a followup study of 19 cases with special emphasis on enthesis involvement[J]. J Rheumatol,1995,22(11):2135-2141.

Clinicalanalysisof10patientswithSAPHOsyndrome

FANXiaojing,YUANDingfen,XUPeihong,DENGHui.

DepartmentofDermatology,theSixthPeople'sHospitalofShanghaiAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai, 200233,China

E-mail:denghui_1@hotmail.com

The range of age in ten patients (5 males and 5 females) at onset was from 21 to 63 years old. The all 10 patients presented as palmoplantar pustulosis, acne and psoriasis-like lesions. Imageological examination showed that the anterior chest wall was involved in 10 patients, spinal involvement in 6, peripheral bone and joint in 3, hip joint in 2. One patient was complicated with nodular goiter. Ten patients were given immunization medication, 8 cases were given non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and 2 patients were given surgical treatment. The symptoms of arthritis and skin lesions were improved in 6 patients, only skin lesions were improved in 2, only arthritis was improved in one and the treatment was ineffective in one.

SAPHO syndrome; palmoplantar pustulosis; acne; osteoarthritis; nonsteroidal anti-inflammatory drugs

国家自然科学基金(编号:81673054)

上海交通大学附属第六人民医院皮肤科,上海，200233

邓辉,E-mail： denghui_1@hotmail.com

(收稿：2017-08-04 修回：2017-10-25)