补中益气丸对乙肝病毒相关失代偿期肝硬化患者5年生存率的影响

李海军，郭志梅，杨新英，孙殿兴

解放军白求恩国际和平医院，河北 石家庄 050082

补中益气丸对乙肝病毒相关失代偿期肝硬化患者5年生存率的影响

李海军，郭志梅，杨新英，孙殿兴

解放军白求恩国际和平医院，河北 石家庄 050082

目的 观察长期应用补中益气丸对乙肝病毒（HBV）相关的失代偿期肝硬化患者生存率的影响。方法 选取2007年1月1日－2010年1月1日确诊的HBV相关的失代偿期肝硬化患者176例，按照患者意愿分为治疗组82例和对照组94例。2组患者均予抗病毒治疗，根据肝功能及并发症等情况予甘草酸制剂保肝，苦黄注射液退黄，螺内酯、呋塞米利尿治疗。治疗组加用补中益气丸，每次1袋，每日2次，4周为1个疗程，每年应用3个疗程，随访5年。观察补中益气丸对HBV相关的失代偿期肝硬化患者肝肾功能、血凝、血常规、并发症及生存率的影响。结果 补中益气丸能够明显改善患者肝肾功能、血常规、血凝等指标，与对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）。治疗组与对照组并发症胸腹水（46.34%、88.30%）、上消化道出血（39.02%、69.15%）、感染（31.71%、57.45%）、肝性脑病（23.17%、54.26%）、肝肾综合征（6.10%、18.09%）、慢性肝功能衰竭（9.76%、25.53%）的发生率比较差异均有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）。治疗组与对照组5年生存率分别为79.27%和64.89%，2组比较差异有统计学意义（χ2＝5.353，P＝0.021）。结论 长期应用补中益气丸能够明显减少HBV相关的失代偿期肝硬化患者的并发症，提高患者的生存率。

补中益气丸；失代偿期；肝硬化；乙肝病毒；生存率；临床研究

乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染会导致肝硬化、肝功能衰竭及肝细胞癌[1]。慢性乙肝患者病情逐渐进展会导致失代偿期肝硬化的发生，失代偿期肝硬化的发生率约为每年2%～5%[2-3]，5年生存率只有14%～35%[3]。近年来，随着核苷（酸）类似物的广泛应用，HBV相关的失代偿期肝硬化患者的预后有所改善，长期口服抗病毒药物者2年生存率为80%[3]，5年生存率为59.7%[4]。如何提高HBV相关的失代偿期肝硬化患者的生存率、改善预后仍需进一步探索。我们通过生存分析，观察补中益气丸联合核苷（酸）类似物对HBV相关的失代偿期肝硬化患者生存率的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2007年1月1日－2010年1月1日本院肝病传染科就诊的176例HBV相关的失代偿期肝硬化患者，按患者意愿分为治疗组和对照组。治疗组82例，年龄32～66岁，男性69例，女性13例。对照组94例，年龄29～67岁，男性78例，女性16例。2组患者年龄、性别、Child-Pugh评分[5]、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）、肌酐（Cr）、血钠、凝血酶原时间活动度（PTA）、白细胞计数（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）及HBV DNA定量比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经本院临床研究伦理委员会批准。

表1 HBV相关的失代偿期肝硬化患者一般资料2组比较（±s）

表1 HBV相关的失代偿期肝硬化患者一般资料2组比较（±s）

项目 治疗组（82例）对照组（94例） t值 P值平均年龄/岁 46.83±12.62 49.56±14.82 -0.1260.746 Child-Pugh评分/分 11.56±2.27 12.30±2.01 -0.3270.531 AST/（U/L） 87.53±16.34 79.05±18.56 0.2960.652 ALB/（g/L） 25.38±6.42 27.65±7.81 -0.4730.387 TBIL/（μmol/L） 59.40±10.82 66.38±9.30 -0.4520.430 Cr/（mmol/L） 96.56±15.24 79.62±13.22 3.6720.092血钠/（mmol/L） 121.45±5.23 116.36±7.08 0.2840.683 PTA/% 46.20±5.46 42.84±6.95 0.0820.857 WBC/（×109/L） 2.53±1.09 3.12±1.73 -3.4860.174 Hb/（g/L） 87.54±13.21 78.74±10.38 2.5370.291 PLT/（×109/L） 43.67±15.28 50.62±13.46 -4.2160.072 HBV DNA定量/（lg copies/mL）6.37±1.14 5.69±1.26 0.0030.986

1.2 诊断与纳入标准

①符合《病毒性肝炎防治方案》[6]中HBV相关的失代偿期肝硬化诊断标准；②患者对治疗方案知情，并签署临床治疗知情同意书；③丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、丁型肝炎病毒、抗核抗体、抗线粒体抗体检查均阴性。

1.3 排除标准

原发性肝癌、慢性肝功能衰竭、心脏病、糖尿病及肾脏疾病。

1.4 治疗方法

所有患者均参照《病毒性肝炎防治方案》[6]给予长期应用核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦）抗病毒治疗。根据患者肝功能及并发症等情况予甘草酸制剂保肝，苦黄注射液退黄，螺内酯、呋塞米利尿。治疗组在此基础上，予补中益气丸（北京同仁堂股份有限公司，批号12293563，6 g/袋），每次1袋，每日2次，4周为1个疗程，每年治疗3个疗程。

1.5 观察指标及随访

所有患者入院后完善相关检查，包括AST、ALB、TBIL、Cr、血钠、PTA、WBC、Hb、PLT、HBV DNA定量、甲胎蛋白、肝脏超声或CT检查。患者出院后随访5年，每3个月复查上述指标1次，并行Child-Pugh评分。记录每位患者随访期间的并发症。

1.6 统计学方法

采用SPSS PASW Statistics 18统计软件进行分析。计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以例数或率进行描述，组间比较采用χ2检验。生存分析用Kaplan-Meire法计算生存率，绘制生存曲线。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组随访结束时各项指标比较

治疗组AST、TBIL、Cr较对照组明显降低，ALB、血钠、PTA、WBC、Hb、PLT较对照组明显增高，2组比较差异均有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）。治疗组Child-Pugh评分较对照组明显降低，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。2组HBV DNA定量比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.2 2组并发症情况比较

治疗组随访期间出现胸腹水、上消化道出血（UGIB）、感染（主要为自发性细菌性腹膜炎、肺炎、肠道感染、败血症）、肝性脑病（HE）、肝肾综合征（HRS）、慢性肝功能衰竭（CHF）的发生率较对照组明显降低，2组比较差异有统计学意义（P＜0.01，P＜0.05）。肝细胞癌（HCC）的发生率2组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表3。

表2 HBV相关的失代偿期肝硬化患者随访结束时实验室指标2组比较（±s）

表2 HBV相关的失代偿期肝硬化患者随访结束时实验室指标2组比较（±s）

项目 治疗组（82例） 对照组（94例） t值 P值AST/（U/L） 40.38±10.20 63.25±12.48 -6.329 0.006 TBIL/（μmol/L） 26.30±7.06 38.62±8.24 -3.262 0.032 ALB/（g/L） 37.65±8.23 26.83±5.02 5.103 0.007 Cr/（mmol/L） 67.29±14.29 89.38±16.64 -3.942 0.025血钠/（mmol/L） 136.95±6.80 119.25±5.94 2.536 0.039 PTA/% 65.82±9.14 45.39±7.28 5.973 0.006 WBC/（×109/L） 3.86±1.31 2.46±1.07 3.128 0.034 Hb/（g/L） 122.40±18.28 98.62±25.74 4.643 0.009 PLT/（×109/L） 75.91±16.03 48.20±13.84 4.872 0.014 Child-Pugh评分/分 8.35±2.78 10.64±2.23 -2.634 0.041 HBV DNA定量/（lg copies/mL）0.28±0.15 0.34±0.13 1.286 0.825

表3 HBV相关的失代偿期肝硬化患者随访期间并发症2组比较[例（%）]

2.3 2组5年生存率比较

随访5年结束时，治疗组存活65例，对照组存活61例。治疗组5年生存率为79.27%，对照组5年生存率为64.89%，治疗组明显高于对照组，2组比较差异有统计学意义（χ2＝5.353，P＝0.021）。2组生存曲线见图1。

图12 组HBV相关的失代偿期肝硬化患者5年生存曲线

2.4 2组死亡原因比较

随访5年结束时，治疗组死亡17例，对照组死亡33例。2组患者死亡原因为UGIB、感染、HRS、CHF和HCC，2组比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表42 组HBV相关的失代偿期肝硬化患者死亡原因比较[例（%）]

3 讨论

失代偿期肝硬化属于中医学“臌胀”“胁痛”等范畴，病位在肝、脾、肾三脏，病机特点为气血亏虚、气滞血瘀水停、本虚标实。其病程长、多脏器功能受损，治疗重点为扶正固本、疏肝健脾、益气养血。补中益气汤出自李东垣《内外伤辨惑论》，方药组成为炙黄芪、党参、炙甘草、麸炒白术、当归、升麻、柴胡、陈皮，具有扶正固本、补益气血、疏肝健脾之功效。研究表明，补中益气汤中黄芪、白术、柴胡具有改善机体免疫功能、利尿保肝、抑制肝细胞坏死、促进肝细胞再生、促进肝脏合成白蛋白作用；当归养血活血，可降低血黏度、改善肝脏微循环障碍、促进合成ALB，并能有效抑制肝脏纤维化[7-9]；补中益气汤能调节胃肠道功能，方中升麻、柴胡合用具有协同作用，能够明显促进肠蠕动[10-11]。补中益气汤还可以通过改善机体微量元素的含量，改善肝脏功能[12]。

失代偿期肝硬化患者免疫功能低下、胃肠道功能受损，容易合并腹水、UGIB、感染、HRS、HE、HCC等并发症，预后较差[13]。肝脏是维持人体内微量元素稳定的重要器官，肝硬化患者肝功能均有不同程度损害，肝功能受损必然影响镁、铁、铜、锌代谢，随着病情加重，患者可出现多种微量元素代谢紊乱，从而对机体的免疫功能造成影响。研究表明，失代偿期肝硬化患者血清锌、铁水平明显降低，血清铜水平明显升高，补充这些微量元素会阻止或延缓并发症的发生，改善预后[14]。

本研究表明，长期应用补中益气丸治疗HBV相关的失代偿期肝硬化患者，能够明显改善患者肝肾功能、血凝、血常规及低钠血症，减少胸腹水、UGIB、感染、肝性脑病、HRS及CHF的发生，并且能够明显提高患者生存率。由此，笔者认为长期应用补中益气丸可能通过提高患者免疫功能、改善微量元素失衡、促进胃肠道蠕动等机制达到改善HBV相关的失代偿期肝硬化患者预后的目的，今后值得进一步研究。

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（修回日期：2016-05-14；编辑：季巍巍）

Effects of Buzhong Yiqi Pills on Five-year Survival Rate of HBV-related Decompensated Liver Cirrhosis Patients

LI Hai-jun, GUO Zhi-mei, YANG Xin-ying, SUN Dian-xing (Bethune International

Peace Hospital, Shijiazhuang 050082, China)

Objective To explore the effects of Buzhong Yiqi Pills on HBV-related decompensated liver cirrhosis patients. Methods A total of 176 patients of HBV-related decompensated liver cirrhosis were enrolled in the study from January 2007 to January 2010 and were divided into treatment group (82 cases) and control group (94 cases) according to patient's wishes. Patients in both groups were given antiviral therapy. According to the liver function and complications, patients were given glycyrrhizin to protect liver, Kuhuang Injection to treat jaundice, and spironolactone and furosemide for diuretic treatment. Patients in the treatment group received Buzhong Yiqi Pills, one bag for each time, twice a day, four weeks as a treatment session, three sessions each year, with five-year follow-up. Effects of Buzhong Yiqi Pills on the hepatorenal function, blood coagulation, blood routine, complications and survival rate in patients with decompensated liver cirrhosis were observed. Results Buzhong Yiqi Pills could effectively improve the hepatorenal function, blood routine and coagulation disorders of HBV-related decompensated liver cirrhosis patients (P＜0.05, P＜0.01). The rate of complications with hydrothorax and ascites (46.34% vs. 88.30%), upper gastrointestinal hemorrhage (39.02% vs. 69.15%), infection (31.71% vs. 57.45%), hepatic encephalopathy (23.17% vs. 54.26%), hepatorenal syndrome (6.10% vs. 18.09%) and chronic hepatic failure (9.76% vs. 25.53%) in the treatment group and the control group were with statistical significance (P＜0.05, P＜0.01). The five-year survival rates were significantly higher in the treatment group (79.27%) compared with the control group (64.89%), with statistical significance (χ2=5.353，P=0.021). Conclusion Long term use of Buzhong Yiqi Pills can significantly decrease the complications of HBV-related decompensated cirrhosis and improve survival rate of patients.

Buzhong Yiqi Pills; decompensation; cirrhosis; chronic hepatitis B; survival rate; clinical study

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.01.008

R259.752

A

1005-5304(2017)01-0028-04

2016-04-16）