糖尿病神经性膀胱外周血同型半胱氨酸、叶酸及维生素B12的变化及与膀胱功能的相关性

郑 晖，胡 军

·基础医学·

·论著·

糖尿病神经性膀胱外周血同型半胱氨酸、叶酸及维生素B12的变化及与膀胱功能的相关性

郑 晖，胡 军

目的探讨血清同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)、叶酸(folic acid, FA)、维生素B12(vitamin B12, VitB12)在糖尿病神经性膀胱(diabetic neurogenic bladder, DNB)患者中的变化及与其膀胱功能的相关性。方法选取2013年1月至2015年12月华中科技大学同济医学院附属梨园医院内分泌科诊治的241例2型糖尿病(type 2 diabctesmellitus, T2DM)患者，其中DNB患者94例，非DNB患者147例，检测2组患者的血清Hcy、FA及VitB12，并分析上述指标与DNB患者的膀胱功能的相关性。结果DNB组患者的Hcy[(24.00±8.20)μmol/L]、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)[(9.17±2.00) mmol/L]和三酰甘油(triglyceride, TG)[(2.24±0.75) mmol/L]水平显著的高于非DNB组患者[(11.66±4.47) μmol/L、(7.40±1.98) mmol/L、(1.62±0.50) mmol/L](P<0.05)；DNB组患者的FA、VitB12和空腹胰岛素(fasting insulin, Fins)水平[(15.01±4.45) μg/L、(246.92±84.00)μg/L、(0.81±0.26)mU/L]显著的低于非DNB组患者[(23.46±5.72) μg/L、(340.51±109.84)μg/L、(0.63±0.31)mU/L](P<0.05)；DNB组患者的膀胱功能性尿道长度(functional urethral length, FUL)、最大尿道压(maximum urethral pressure, PMU)显著高于非DNB组患者(P<0.05)；DNB组患者的膀胱顺应性(bladder compliance, BC)水平显著的低于非DNB组患者(P<0.05)；DNB组患者的FA及VitB12与患者的BC呈正相关性(P<0.05)，Hcy与BC呈负相关性(P<0.05)；PMU与FA及VitB12呈负相关性(P<0.05)，与Hcy呈正相关性(P<0.05)。结论Hcy、FA和VitB12在DNB患者中发生显著的改变，并与患者的膀胱功能具有一定的相关性。

同型半胱氨酸；叶酸；维生素B12；糖尿病神经性膀胱

2型糖尿病(type 2 diabctesmellitus, T2DM)是全身性疾病，其并发症可累及全身各器官，具有较高的致残率和病死率。糖尿病神经病变是糖尿病常见并发症，其中周围神经病变较为常见[1]。糖尿病神经性膀胱(diabetic neurogenic bladder,DNB)是糖尿病神经病变于泌尿系统的主要表现，以逼尿肌收缩减退、膀胱感觉损伤、膀胱容量升高及残余尿量增加为主要特点，其主要发病机制涉及自主神经损伤、膀胱逼尿肌生理学改变及尿道上皮功能障碍等[2]。同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是一种含巯基氨基酸，亦是一种反应性血管损伤性氨基酸，由体内蛋氨酸脱甲基化生成，张瑞[3]的研究发现高血浆Hcy水平与糖尿病及其并发症的发生、发展关系密切。叶酸(folic acid, FA)、维生素B12(vitamin B12, VitB12)的水平可影响血中Hcy水平，亦是神经功能健全不可缺少的重要维生素。本研究探讨了血清Hcy、FA和VitB12在DNB患者中的变化及其意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月至2015年12月华中科技大学同济医学院附属梨园医院内分泌科诊治的241例2型糖尿病(T2DM)患者进行研究，其中诊断为DNB的患者有94例，非DNB患者147例。DNB组94例患者，男47例，女47例；年龄51～79岁，平均年龄(63.8±9.0)岁；糖尿病病程3～15年，平均病程(7.7±3.9)年；患者体质量指数(body mass index, BMI)(23.9±1.8) kg/m2，收缩压/舒张压：[(128.6±11.4)/(75.2±8.4)] mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。非DNB组147例患者，男76例，女71例；年龄45～79岁，平均年龄(60.9±12.8)岁；糖尿病病程3～12年，平均病程(7.2±4.0)年；患者BMI (23.6±1.7) kg/m2，收缩压/舒张压：[(126.7±10.0)/(74.1±7.5)] mmHg。2组患者的上述各项基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)糖尿病患者的诊断依据：根据1999年世界卫生组织糖尿病专业委员会制定的诊断标准[4]：①空腹血糖≥7.0 mmol/L；②随机血糖≥11.1 mmol/L；③口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h血糖值≥11.1 mmol/L。上述3点任何一点满足即可诊断；(2)DNB患者的诊断标准：①患者出现排尿次数减少、排尿困难、尿失禁；②患者具有慢性或难治性泌尿系统感染；③体检叩诊可发现下腹部耻骨上区圆形肿块，叩诊为实性浊音；④B超检查患者膀胱残余尿量>50 ml；⑤伴有神经病变；(3)本研究取得患者的知情同意。

1.2.2 排除标准 (1)合并泌尿系统畸形、前列腺炎、前列腺增生、泌尿系统肿瘤疾病的患者；(2)脑血管意外等引起的尿潴留；(3)近3个月内服用FA、VitB12的患者；(4)合并肝肾功能障碍的患者；(5)合并肿瘤疾病的患者。

1.3 观察指标及检查方法

收集所有患者禁食8 h清晨静脉血3 ml，以3 000 r/min (r=8 cm)离心10 min分离血清，分别采用贝克曼AU5800全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特有限公司)检测空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、空腹胰岛素(fasting insulin, Fins)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)，采用化学发光法检测血清FA、VitB12和Fins。所有患者连续3 d留尿，使用UDS-120尿动力学仪(加拿大Laborie公司)检测膀胱功能性尿道长度(functional urethral length, FUL)和最大尿道压(maximum urethral pressure, PMU)等尿动力学指标检查。

1.4 统计学处理

数据分析采用SAS 10.0软件处理，采用均数±标准差(x±s)表示，两组间比较采用t检验；相关性分析采用Pearson线性相关分析法。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 DNB组和非DNB组患者的实验室指标比较

DNB组患者的Hcy、FPG、TG水平显著的高于非DNB组患者，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)；DNB组患者的FA、VitB12、Fins水平显著的低于非DNB组患者，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者的TC、LDL-C、HDL-C差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 DNB组和非DNB组患者的实验室指标比较(x±s)

注：DNB：糖尿病神经性膀胱，FA:叶酸，VitB12:维生素B12，Hcy：同型半胱氨酸，FPG：空腹血糖，Fins：空腹胰岛素，TC：总胆固醇，TG：三酰甘油，HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇

2.2 DNB组和非DNB组患者的膀胱相关功能指标比较

DNB组患者的膀胱FUL、PMU值显著的高于非DNB组患者，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)；DNB组患者的膀胱BC水平显著的低于非DNB组患者，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 DNB组和非DNB组患者的膀胱相关功能指标比较(x±s)

注：DNB：糖尿病神经性膀胱，BC:膀胱顺应性，FUL：功能性尿道长度，PMU：最大尿道压

2.3 相关性分析

DNB组患者的FA及VitB12与患者的膀胱BC呈显著的正相关性(P<0.05)，Hcy与BC呈显著的负相关性(P<0.05)；PMU与FA及VitB12呈显著的负相关性(P<0.05)，与Hcy呈显著的正相关性(P<0.05)。见表3。

表3 DNB组患者的FA、VitB12和Hcy与其膀胱功能的相关性分析

注：BC:膀胱顺应性，FUL：功能性尿道长度，PMU：最大尿道压，FA:叶酸，VitB12：维生素B12，Hcy：同型半胱氨酸

3 讨论

DNB是糖尿病神经病变并发症的主要病症，其发病率可占糖尿病患者的53%～72%[5]。DNB由于糖尿病控制不足及内分泌失调导致植物神经功能障碍，使膀胱处于扩张迟缓状态，膀胱内压力降低致使尿液无法正常排除引发尿潴留[6]。尿液淤滞可引发尿路感染，进尔加重肾脏损伤。王瑾等[7]的研究认为DNB的发病机制可能因高血糖症引发氧胁迫，不仅可诱发大血管病变及微血管病变，亦可诱发神经病变。氧胁迫的升高可干扰神经生长因子等神经营养因子的生存信号通路，进尔加速膀胱神经退行性病变。此外，糖尿病患者多尿，致使排尿运动增加，逼尿肌肥厚；长期尿液滞留能压迫神经末梢，损伤神经纤维[8-9]。故而，DNB归结于躯体感觉、自主神经及运动神经等外周神经病变。

Hcy可与糖基化终末产物发生协同作用，是一种含有硫基的血管损伤性氨基酸，可直接损伤血管内皮细胞并造成血管功能障碍[10]。其在体内主要由以下几种代谢途径[10-11]：(1)再甲基化途径，Hcy在蛋氨酸合成酶作用下，以5-甲基四氢叶酸为甲基供体，再甲基化形成蛋氨酸，其中此过程的辅助因子为VitB12；(2)转硫化途径，Hcy于胱硫醚-β-合成酶催化下，与丝胺酸缩合形成胱硫醚，并r-胱硫醚酶催化下进一步裂解为胱氨酸和α-丁酮酸，而VitB6为此过程的辅助因子。Kask等[12]的研究发现，Hcy的正常代谢可受多种代谢酶、FA和VitB12的影响。FA和VitB12是健全神经系统的重要维生素，VitB12能促进髓鞘卵磷脂合成，并促进受损伤神经的修复[13]。本研究探讨了血清Hcy、FA和VitB12在DNB患者中的变化，旨在评价Hcy、FA、VitB12对DNB患者诊断和治疗的价值。

FA、VitB12缺乏可导致Hcy清除及代谢障碍，出现血中堆积诱发高Hcy血症。血脂代谢紊乱被认为是糖尿病的重要预兆，2型糖尿病脂代谢最常见的特点是TG和LDL-C增高、HDL-C降低，当胰岛素作用不足或胰岛素抵抗时，脂肪酶从脂肪组织中释放，游离脂肪酸增加而抑制脂蛋白脂酶，使血中TG清除下降而使TG升高；LDL-C升高和HDL-C下降[14]。本研究结果发现，DNB组患者的Hcy、FPG、TG水平显著高于非DNB组患者；DNB组患者的FA、VitB12、Fins水平显著低于非DNB组患者(P<0.05)。进一步对2组患者的膀胱相关功能指标比较发现，DNB组患者的膀胱FUL、PMU值显著高于非DNB组患者(P<0.05)；DNB组患者的膀胱BC水平显著低于非DNB组患者(P<0.05)；DNB组患者的FA及VitB12与患者的膀胱BC呈显著正相关性(P<0.05)，Hcy与BC呈显著负相关性(P<0.05)；PMU与FA及VitB12呈显著负相关性(P<0.05)，与Hcy呈显著正相关性(P<0.05)。上述结果提示Hcy、FA、VitB12与DNB的发生、发展过程及膀胱功能具有相关性。

高Hcy可能促进糖尿病患者发生血管病，主要机制为[15]：(1)刺激血管平滑肌细胞增生。Hcy可直接诱导血管平滑肌细胞增殖，并通过信号传导的方式干扰血管平滑肌细胞的正常功能。(2)内皮毒性作用。Hcy可引起血管内皮细胞的损伤，破坏血管壁的胶原纤维和弹力层。(3)协同糖尿病中的糖基化终末代谢产物加剧血管内皮损伤，从而促使糖尿病患者尿微量清蛋白的发生。

综上所述，Hcy、FA和VitB12在DNB患者中发生显著的改变，并且与患者的膀胱功能具有一定的相关性。

[1] 杜彦丽，袁捷，姜云生，等.糖尿病神经性膀胱患者血浆同型半胱氨酸及血清叶酸、维生素B12的水平变化及意义[J].山东医药,2015,11(37):43-45.DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.37.015.

[2] Ren LM, Zhuo YJ, Hao ZS, et al.Berberine improves neurogenic contractile response of bladder detrusor muscle in streptozotocin-induced diabetic rats[J].J Ethnopharmacol,2013,150(3):1128-1236. DOI: 10.1016/j.jep.2013.10.039.

[3] 张瑞.脑梗死患者血清同型半胱氨酸、血浆叶酸和维生素B12水平的相关性研究[J].现代检验医学杂志,2015,30(5):118-120.DOI: 10.3969/j.issn.1671-7414.2015.05.036.

[4] Shakil-Ur-Rehman S, Karimi H, Gillani SA.Effects of supervised structured aerobic exercise training program on fasting blood glucose level, plasma insulin level, glycemic control, and insulin resistance in type 2 diabetes mellitus[J].Pak J Med Sci,2017,33(3):576-580. DOI: 10.12669/pjms.333.12023.

[5] 高翠红，赵玉萍.Hcy、FA、VitB12及CA15-3联合检测在乳腺癌患者中的应用价值[J].中国免疫学杂志,2014,30(10):1408-1412. DOI:10.3969/j.issn.1000-484X.2014.10.024.

[6] Okada M, Minamide A, Yoshida M, et al.Observations in the diagnosis of cervical myelopathy in patients suffering from diabetes mellitus[J].Spinal Cord,2012,50(12):878-881.DOI: 10.1038/sc.2012.56.

[7] 王瑾，蔡艳，曹鲁泉，等.同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12与不良妊娠的相关性研究[J].中国妇幼保健,2015,30(35):6203-6204.DOI:10.7620/zgfybj.j.issn.1001-4411.2015.35.15

[8] Keenan A, Whittam B, Rink R, et al. Vitamin B12deficiency in patients after enterocystoplasty[J]. J Pediatr Urol, 2015, 11(5):273.e1-273.e5.DOI:10.1016/j.jpurol.2015.04.026.

[9] 顾向明，李莹莹，黄阶胜.鼻咽癌患者血清同型半胱氨酸与叶酸、维生素B12水平的相关性分析[J].标记免疫分析与临床,2015,22(9):884-886.DOI: 10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2015.09.017.

[10] Zhang F, Liao L. Tissue engineered cystoplasty augmentation for treatment of neurogenic bladder using small intestinal submucosa: an exploratory study[J].J Urol，2014, 192(2):544-550. DOI: 10.1016/j.jurol.2014.01.116.

[11] 郭伟，高明松，段苗，等.依帕司他联合坦索罗辛治疗糖尿病神经源性膀胱的临床研究[J].临床和实验医学杂志,2015,14(12):1010-1012. DOI:10.3969/j.issn.1671-4695.2015.012.018.

[12] Kask M, Rintala R, Taskinen S. Effect of onabotulinumtoxin A treatment on symptoms and urodynamic findings in pediatric neurogenic bladder[J]. J Pediatr Urol，2014, 10(2):280-283. DOI:10.1016/j.jpurol.2013.09.004.

[13] Zeeshan F, Bari A, Farhan S,et al.Correlation between maternal and childhood VitB12, folic acid and ferritin levels[J].Pak J Med Sci,2017,33(1):162-166. DOI: 10.12669/pjms.331.10998.

[14] Jahromi MS, Mure A, Gomez CS. UTIs in Patients with Neurogenic Bladder[J]. Current Urology Reports, 2014, 15(9):1-7.DOI: 10.1007/s11934-014-0433-2.

[15] Pastore A, Noce A, Di Giovamberardino G, et al.Homocysteine, cysteine, folate and vitamin B12status in type 2 diabetic patients with chronic kidney disease[J].J Nephrol,2015,28(5):571-576. DOI： 10.1007/s40620-014-0126-4.

Changes in the expressions of serum homocysteine, folic acid and vitamin B12in diabetic neurogenic bladder and the relationship with bladder function

ZhengHui,HuJun

(LiyuanHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollege,HuazhongScienceandTechnologyUniversity,Wuhan430077,China)

ObjectiveTo investigate changes in the expressions of serum homocysteine (Hcy), folic acid (FA) and vitamin B12(VitB12) in the patients with diabetic neurogenic bladder (DNB) and the relationship with bladder function.MethodsChosen for the study were 241 patients of type 2 diabetes mellitus (T2DM) admitted into the hospital for treatment from January 2013 to December 2015, of whom 94 were DNB patients (the DNB group) and 147 were non-DNB patients (the non-DNB group). Serum Hcy, FA and VitB12were detected in the patients of the 2 groups, and the correlation between serum Hcy, FA and VitB12and bladder function of the DNB patients was analyzed in the study.ResultsThe levels of serum Hcy [(24.00±8.20)μmol/L], fasting plasma glucose (FPG) [(9.17±2.00) mmol/L] and triglyceride (TG) [(2.24±0.75) mmol/L] in the patients of the DNB group were significantly higher than those of the non-DNB group [(11.66±4.47) μmol/L, (7.40±1.98) mmol/L and (1.62±0.50) mmol/L] (P<0.05). The levels of folic acid (FA) (15.01±4.45) μg/L, VitB12(246.92±84.00)μg/L and fasting insulin (Fins) (0.81±0.26)mU/L in the patients of the DNB group were significantly lower than those of the non-DNB group [(23.46±5.72) μg/L,(340.51±109.84)μg/L and(0.63±0.31)mU/L] (P< 0.05). The bladder functional urethral length (FUL) and maximum urethral pressure (PMU) in the patients of the DNB group were significantly higher than those of the non-DNB group (P< 0.05). The level of bladder compliance (BC) for the patients of the DNB group was obviously lower than that of the patients in the non DNB group (P< 0.05). In the patients of the DNB group, the levels of FA and VitB12were positively correlated with BC (P< 0.05), the level of Hcy was negatively correlated with the level of BC, PMU was negatively correlated with FA and VitB12, and PMU was positively correlated with Hcy (P< 0.05).ConclusionThe expression levels of Hcy, FA and VitB12changed considerably, in the patients of the DNB group, and they were closely correlated with the bladder function of the patients.

Homocysteine; Folic acid; Vitamin B12; Diabetic neurogenic bladder

R34

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2017.06.012

430077 湖北 武汉，华中科技大学同济医学院附属梨园医院检验科

胡军，电子信箱：hujun1108@163.com

2017-06-30)

(本文编辑：林永丽)