胰腺癌根治术后联合化疗药物治疗对患者生存期的影响：系统评价和Meta分析

田龙夫，崔云峰，马 波*，陈旭红

1.天津中医药大学(天津 300193)2.天津市南开医院(天津 300100)

胰腺癌根治术后联合化疗药物治疗对患者生存期的影响：系统评价和Meta分析

田龙夫1，崔云峰2，马 波2*，陈旭红1

1.天津中医药大学(天津 300193)2.天津市南开医院(天津 300100)

目的评价胰腺癌根治术后联合辅助化疗对于患者生存期的影响。方法计算机检索CBM(China Biology Medicine disc，中国生物医学文献数据库)、CNKI(China National Knowledge Infrastructure，中国知网)、万方数据知识服务平台、VIP(Chongqing VIP database，重庆维普数据 库)等中文数据库和EMbase、PubMed、Cochrane Central Register of controlled trials等英文数据库共7个数据库，检索时间为建库至2017年6月30日,纳入合格的随机对照试验。对合格的研究进行数据提取和方法学质量的评估，并采用RevMan 5.3.3软件进行Meta分析。结果共纳入9个符合标准的研究，纳入试验组样本量547例，对照组样本量530例，总样本量为1 077例。Meta分析结果显示：胰腺癌根治术后辅助化疗与未化疗相比，可以提高患者的1年生存率(RR=1.24，95%CI：1.04-1.49，P=0.02)、2年生存率(RR=2.05，95%CI：1.39-3.01，P=0.0003)及3年生存率(RR=1.26，95%CI：1.08-1.48，P=0.004)，差异均具有统计学意义。结论胰腺癌根治术后联合化疗药物治疗可以提高患者生存期。

胰腺癌；根治术；化疗；系统评价

胰腺癌是一种恶性程度很高的消化道肿瘤，其诊断和治疗都很困难。胰腺癌的发病率和死亡率近年来明显上升，5年生存率<5%[1]，是预后最差的恶性肿瘤之一。我国的胰腺癌发病率逐年升高，有报告指出2012年胰腺癌的发病率和死亡率分别占所有恶性肿瘤的第七位和第六位[2]，胰腺癌早期的确诊率不高，容易失去手术机会[3-4]，手术死亡率仍较高，治愈率很低，无法切除患者的中位生存期仅为6个月。因此胰腺癌术后的综合治疗尤为重要，近年来关于胰腺癌根治术后辅助化疗以提高患者生存期的报道不断增多，但仍存在分歧。本文通过严格的文献筛选，对最终纳入研究的随机对照试验进行Meta分析，通过比较胰腺癌根治术后辅助化疗的患者与未化疗者1年、2年、3年的生存率，以期为临床提高胰腺癌患者生存期提供理论依据。

1 资料与方法

1.1纳入标准

1.1.1 研究设计 临床随机对照试验，研究设计合理，患者基线可比。

1.1.2 研究对象 已接受胰腺癌根治术患者，并经组织病理学证实，术前分期为T1-4N0-1M0。

1.1.3 干预措施 试验组为胰腺癌根治术后辅助化疗，化疗药物及疗程不限；对照组为单纯行胰腺癌根治术，术后不予其他抗肿瘤治疗。

1.1.4 结局指标 ①1年生存率；②2年生存率；③3年生存率。

1.2排除标准①术前接受放化疗者；②未能完全手术切除者；③术后接受放化疗者；④只接受局部化疗者；⑤数据不完整、重复报道的研究。

1.3文献检索和资料收集

1.3.1 检索策略 全面检索CBM、CNKI、万方、维普等中文数据库和EMbase、PubMed、Cochrane Central Register of controlled trials等英文数据库。检索时限为建库至2017年6月30日。中文检索词为：胰腺癌、胰腺肿瘤、胰腺癌根治术、胰腺癌切除术、化疗、随机对照试验。英文检索词为：pancreatic cancer、pancreatic carcinoma、pancreatic malignant tumor、adjuvant chemotherapy、adjuvant treatment、adjunctive chemotherapy、randomized controlled trials。

1.3.2 资料提取与质量评价 由2名研究人员按照已制定好的数据提取表独立提取数据，内容包括：作者、参与者、干预措施、对照类型、周期、疗程、结局指标，遇有不一致的评价结果时与第三方讨论解决。必要时通过邮件或电话联系主要作者获取不完整数据或更多信息。

1.3.3 纳入文献的质量评价 文献的质量评价按照Jadad评分标准[5]，采用3项5分制的质量评价量表，由2名评价员按照评分内容独立进行评价，即：①随机化共计2分，描述为“随机分为”得1分，有具体的描述随机分配方法的得2分；②双盲包括2分，仅提及双盲得1分，有正确的描述双盲方法的得2分；③退出和失访者共计1分，说明了试验是否有参加者退出情况的得1分。0-2分的为低质量文献，3-5分的为高质量文献。遇有不一致时与第三方讨论解决。

1.4统计学处理采用由Cochrane协作网提供的RevMan 5.3.3软件进行统计分析。连续性变量采用均数的差和95%可信区间表示，二分类变量采用比值比(OR)和95%可信区间表示。异质性采用I2测试，当异质性为50%或更大的时候认为研究间存在实质性的异质性[6]。当没有明显异质性时采用固定效应模型，当异质性明显时选用随机效应模型。必要时进行亚组分析和敏感性分析。

2 结果

2.1文献检索结果文献检索流程见图1。最初检索到180篇文献，通过阅读标题和摘要排除46篇，进一步阅读41篇相关文献全文后依据纳入排除标准剔除32篇文献，最终纳入合格文献为9篇。

图1 文献检索流程

2.2文献特征纳入研究的特征和主要结局指标、纳入文献质量分别见表1、表2。9篇研究共计纳入1 077名胰腺癌根治术后患者。其中7篇研究选用吉西他滨化疗，1篇以顺铂化疗，1篇以5-氟尿嘧啶进行化疗。对照组均为术后观察，未进行放化疗。9篇研究对研究对象的1年及2年生存率均进行了报告，7篇研究报告了患者的3年生存率。

表1 纳入文献的研究特征

注1：GEM：吉西他滨；CIS：顺铂；5-FU：5-氟尿嘧啶；注2：无：表示文中未提及。

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 1年生存率 共纳入9个随机对照试验，数据合并后的结果见图2。

图2 胰腺癌患者根治术后辅助化疗与未化疗者1年生存率比较的Meta分析

各研究间异质性I2=68%，异质性较大，采用随机效应模型。Meta分析结果显示胰腺癌根治术后辅助化疗与单纯的手术治疗相比，术后辅助化疗可以提高患者的1年生存率(RR=1.24，95%CI：1.04-1.49，P=0.02)。

2.3.2 2年生存率 共纳入9个随机对照试验，数据合并后的结果见图3。

图3 胰腺癌患者根治术后辅助化疗与未化疗者2年生存率比较的Meta分析

各研究间异质性I2=39%，异质性较小，采用固定效应模型。Meta分析结果显示胰腺癌根治术后辅助化疗与单纯的手术治疗相比，术后辅助化疗可以提高患者的2年生存率(RR=1.26，95%CI：1.08-1.48，P=0.004)。

2.3.3 3年生存率 共纳入7个随机对照试验，数据合并后的结果见图4。

各研究间异质性I2=0%，不存在明显异质性，采用固定效应模型。Meta分析结果显示根治术后辅助化疗与单纯的手术治疗相比，术后辅助化疗可以提高患者的3年生存率(RR=2.05，95%CI：1.39-3.01，P=0.0003)。

图4 胰腺癌患者根治术后辅助化疗与未化疗者3年生存率比较的Meta分析

3 讨论

胰腺癌属于恶性肿瘤中病死率极高的一种疾病，确诊后约65%的患者6个月内死亡，胰腺癌根治术是最佳治疗方案，也是唯一可能治愈性手段，辅助化疗可作为胰腺癌根治术后的一种重要治疗方法，胰腺癌术后应常规开展辅助化疗，辅助治疗宜尽早开始，建议化疗至少6周期，少数学术研究对术后辅助化疗提高患者生存期仍然存在一些争议。Kosuge等[12]研究结果显示顺铂、5-氟尿嘧啶未能提高胰腺癌术后患者的生存期。但大部分研究结果表明术后辅助化疗能够提高患者生存期。Stocken DD等[16]研究提出对胰腺癌病人切缘阳性(R1或R2)，放化疗可显著改善预后。Neoptolemos等[17]认为5-氟尿嘧啶能够延长胰腺癌术后患者的生存期,对于局部晚期胰腺癌，5-氟尿嘧啶为基础的同步放化疗可显著优于单纯放疗或化疗以及单纯手术治疗。另有研究[18-19]认为术后化疗可以延长患者的生存期。近年来， Neuhaus P等[3]CONKO-001研究证明了吉西他滨在胰腺癌辅助化疗中的重要地位。Oettle H等[20]也研究发现吉西他滨药物治疗组提高了患者3年存活率，最高可达21%，而对照组的生存率仅为9%，吉西他滨使患者的中位生存时间由20个月延长至23个月。虽然吉西他滨及5-氟尿嘧啶药物治疗明显提高胰腺癌患者的生存率，但在转移性胰腺癌中的疗效较差，仅为9%，与FOLFIRINOX及nab-paclitaxel联合吉西他滨辅助治疗两个方案的效果相比较差。Klinkenhijl JH等[19]EORTC研究同样也显示胰腺癌术后患者联合辅助放化疗可将患者中位生存期由19.0个月提高至24.5个月。

目前，提高患者生存期及降低病死率仍是胰腺癌治疗的难点，以手术外科为主的多学科联合诊疗为晚期胰腺癌提供优化的、个体化的综合治疗是将来治疗趋势。疾病早期诊断、合理的术前评估、个体化的新辅助疗法、根治术后辅助化疗的综合应用是根治性切除术临床应用的联合治疗方法，也是提高患者长期存活率的关键所在。

本次系统评价扩大了检索范围，Meta分析显示，胰腺癌根治术后辅助化疗与单纯手术相比，可提高患者的1年、2年和3年生存期。本次系统评价所纳入的9个研究中有7个研究选用吉西他滨作为术后辅助化疗的药物，另外2个研究分别选用顺铂、5-氟尿嘧啶作为化疗药物。系统评价证明根治术后辅助化疗的效果值得肯定，术后联合辅助化疗也属于综合治疗方案的一种，是延长胰腺癌患者总体生存期的重要治疗方法之一。但是本次评价纳入的研究较少，存在样本量较小，文献质量不高及偏倚风险不确定等缺陷， 因此为进一步明确胰腺癌术后辅助化疗的疗效和安全性，今后应以开展高质量、多中心、大样本的随机临床试验为研究方向。

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EffectofChemotherapyonPatientSurvivalafterRadicalOperationofPancreaticCancer:SystematicEvaluationandMeta-analysis

Tian Longfu1,Cui Yunfeng2,Ma Bo2*,Chen Xuhong1

(1.TianjinUniversityofChineseMedicineTianjin300193,China; 2.NankaiHospitalofTianjinTianjin300100,China)

ObjectiveTo evaluate the effect of chemotherapy on patient survival after radical operation of pancreatic cancer.MethodsThe Chinese database of CBM(China Biology Medicine disc),CNKI(China National Knowledge Infrastructure),Wanfang Data Knowledge Service Platform and VIP(Chongqing VIP database),and seven English databases (including EMbase,PubMed and Cochrane Central Register of Controlled Trials) were searched by computer.The search period was from the establishment of the database to June 30,2017 and the data were brought into the eligible randomized controlled trials.The Meta-analysis was performed by RevMan 5.3.3 software.ResultsA total of 9 standard-compliant studies were enrolled in this study.547 cases were included in the Experimental group and 530 cases in the Control group,and the total sample had 1077 cases.The Meta-analysis showed that adjuvant chemotherapy after radical operation of pancreatic cancer could improve the 1-year survival rate (RR=1.24,95% CI:1.04 to 1.49,P=0.02),2-year survival rate=2.05,95% CI:1.39-3.01,P=0.000 3) and 3-year survival rate(RR=1.26,95% CI:1.08-1.48,P=0.004).The differences were statistically significant.ConclusionThe chemotherapy after radical operation of pancreatic cancer can improve the survival of patients.

pancreatic cancer;radical operation;chemotherapy;systematic evaluation

田龙夫，男，在读硕士研究生，主要研究方向：消化道肿瘤的基础与临床。*

马波，男， 医学博士，主任医师，硕士研究生导师，主要从事消化道肿瘤的基础与临床研究。

R735.9

A

1008-8164(2017)04-0031-05

2017-08-13

责任编辑：牟冬生