儿童肾母细胞瘤肺转移临床特点及其相关因素

关会会，李彦珊，苗丽霞，袁海莲，孙岩峰，王 军，赵 扬，刘秋玲,

儿童肾母细胞瘤肺转移临床特点及其相关因素

关会会1，李彦珊2，苗丽霞2，袁海莲2，孙岩峰2，王 军2，赵 扬2，刘秋玲1,2

目的探讨肾母细胞瘤 (Wilms tumor，WT)患者发生肺转移(pulmonary metastases，PM)的高危因素，为评估预后提供依据；总结WT患者发生肺转移的生存情况，指导临床治疗和用药。方法选取自2006-01-01至2016-12-31武警总医院儿科经病理确诊的91例WT患儿的临床资料，按照是否发生肺转移，将91例分为肺转移组18例，无肺转移组73例。回顾性分析两组患儿详细临床资料，包括年龄、性别、发病部位、首发症状、初诊时肿瘤体积、组织学危险度分级、分期、Ki-67。结果肺转移组>2岁占83.3%，无肺转移组>2岁占46.0%，差异有统计学意义(P=0.005)；肺转移组患者初诊时腹部局部肿瘤体积大于无肺转移组,差异有统计学意义(P=0.017)；肺转移组患者腹部分期多为Ⅱ、Ⅲ期，趋势卡方检验,差异有统计学意义(P=0.004)。在性别、肿瘤发生部位、危险度方面，P>0.05，与WT发生肺转移无关。肺转移组2年总存活率(overall survival,OS) 36.1%；无肺转移组2年OS是86.0%，差异具有统计学意义(P<0.01)。结论WT IV期肺转移组患儿发病年龄大于无肺转移组患儿。肺转移组初诊时肿瘤体积大、腹部分期Ⅱ、Ⅲ期多见。肺转移组患儿较无肺转移组患儿总生存率低，预后差，复发及高危患儿通过个体化综合治疗仍能取得一定的缓解，但总生存率低，需要研究新的治疗方案，以提高疗效。

肾母细胞瘤；肺转移；临床特点；相关因素；预后；儿童

肾母细胞瘤(Wilms tumor，WT)，又称威尔姆斯瘤，是一种来源于肾内残留的后肾胚基细胞的恶性胚胎性肿瘤，是婴幼儿腹部最常见的恶性肿瘤。诊断时已进入Ⅳ期的达15%，80%转移部位为肺部，其次为淋巴结、肝脏[1-3]。随着治疗水平的提高，未发生远处转移的WT患者的长期生存率已超过90%，但发生远处转移者长期生存率相对较低。Kirklan等[4]报道，Ⅳ期患儿4年OS达80%。国内关于WT肺转移的专门研究报道较少，且疗效尚未达到国际水平。为此，笔者探讨WT患者发生肺转移的高危因素，为评估预后提供依据；总结WT患者发生肺转移的生存情况，指导临床治疗和用药。

1 对象与方法

1.1 对象 收集武警总医院儿科2006-01-01至2016-12-31经病理确诊的WT住院患儿临床资料，共91例，男55例，女36例，中位年龄26(3～144)月。

1.2 纳入及排除标准 (1)经病理确诊的初始WT患者，均已完成治疗(治疗方案参考COG、NWTSG WT方案)；符合肺转移的诊断标准；病历资料完成(包括临床表现、实验室检查等)；均按要求进行随访。(2)不符合纳入标准者；未能完成治疗者；肝转移、远处淋巴结转移者；病历资料缺失(包括临床表现、实验室检查、影像学资料)；Ⅴ期患者。

1.3 分组 肺转移的CT评价标准[4]：大于或等于1 cm的肺或胸膜的单发结节或大于0.5 cm的多发结节。按照是否发生肺转移将91例WT患者分为肺转移组和无肺转移组。肺转移组18例，男11例，女7例, 中位年龄45.5(6～144)个月；无肺转移组73例，男44例，女29例，中位年龄24(3～120)个月。

1.4 方法 搜集、整理两组患儿详细临床资料，包括年龄、性别、发病部位、首发症状、初诊时肿瘤负荷、组织学危险分级、分期[5]、Ki-67，统计分析WT Ⅳ期肺转移患儿临床特征及发生肺转移相关因素，并比较肺转移组与无肺转移组患儿生存情况。组织学危险分级[6,12]，低危组：部分囊状分化、完全坏死；中危组：上皮型、间质型、混合型、胚芽型；高危组：灶状间变型、弥漫间变型、透明细胞肉瘤、横纹肌样肉瘤。

1.5 随访及疗效评价 全部疗程结束后定期回院复查，复查项目包括血常规、肝肾功能、心肌酶、原发部位超声/腹部增强CT、胸片/胸部CT。复诊时间为全部疗程结束后每个月1次，连续3个月；后延长为每3个月1次，连续3次；再延长为每半年1次，连续2次；最后每6个月1次；总复查时间为5年。生存时间按月统计，随访截止日期至2016-12-31。91例患儿通过电话、微信和(或)回院检查进行长期随访。

1.6 统计学分析 采用SPSS17.0软件进行数据的统计分析与处理，定量资料采用t检验；定性资料采用卡方检验或Fisher 确切概率法。采用Kaplan-Meier 法计算OS并行Log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床特点 18例WT Ⅳ期肺转移患儿随访资料见表1。两组患者年龄、性别、发病部位、首发症状、初诊时肿瘤负荷、危险度分组、分期临床资料及单因素分析见表2、3。

2.2 疗效 随访至2016年12月31日，肺转移组18例：2例CR(complete response，CR)，3例PR(partial response,PR)，11例PD(progressive disease，PD)死亡，2例失访。无肺转移组73例：60例CR，10例复发(复发时间多在治疗结束后0.5～1年)，死亡12例(复发死亡6例，PD死亡6例)，1例心力衰竭死亡，1例放弃治疗，5例失访。

2.3 相关因素分析 统计分析91例WT患者初诊时临床特点：年龄，肺转移组大于2岁占83.3%，无肺转移组大于2岁占46.6%，差异具有统计学意义(P<0.05)；肿瘤负荷，肺转移组患者初诊时肿瘤体积大于无肺转移组,差异具有统计学意义(P=0.017)；肿瘤腹部分期，肺转移组Ⅱ、Ⅲ期占83.3%，对照组Ⅱ、Ⅲ期占53.4%，趋势卡方检验,差异具有统计学意义(P=0.004)。具体见表2。表1中肺转移组Ki-67值大于50%较多。

在患儿性别、组织学危险度、首发症状及肿瘤原发部位方面，与WT发生肺转移无关(P>0.05)，具体见表3。

2.4 肺转移组与无肺转移组OS 至随访截止时间，肺转移组的生存均值是40.931月(95%置信区间，22.948-58.913月)，无肺转移组生存均值是103.539月(95%置信区间，90.799～116.279月)。肺转移组18例死亡11例，总生存率是38.9%；无肺转移组 73例，死亡13例，总生存率是82.2%。Log Rank法检验统计量χ2=17.044，P=0.000<0.01，结果显示两组患者的生存曲线分布差别具有统计学意义。肺转移组2年OS(36.1%)低于无肺转移组2年OS(86.0%)，具体见图1。

表1 18例WT Ⅳ期肺转移患儿临床资料

注：例2、8达到CR；例9、10、11达到PR

表2 儿童肾母细胞瘤肺转移单因素分析结果 (n;%)

表3 儿童肾母细胞瘤肺转移单因素分析结果 (n；%)

图1 WT肺转移组和无肺转移组OS曲线

3 讨 论

WT是儿童肾肿瘤最常见的类型，在美国，WT发病率为7～8例/每年每百万15岁以下儿童，每年总新发病例约500例[7]。75%～80%的WT发生在5岁前，发病高峰年龄是2～3岁。男女发病率相当，女童较男童发病年龄偏大，但是研究报道无统计学意义[8,11]。WT远处转移以血运转移为主，最常见于肺(约占80%)，肿瘤转移是肿瘤患者死亡的主要原因。本研究通过总结18例Ⅳ期WT肺转移(仅存在肺结节)患儿的临床资料，探讨发生肺转移的高危因素，并比较肺转移组与无肺转移组患儿的生存率。

3.1 肺转移相关因素

3.1.1 年龄 研究认为年龄小于2岁是一个良好的预后因素，年龄大于4岁则预后不良。成年人WT在所有肾肿瘤中小于1%，成人诊断WT预后较差。(1)随着患者年龄增长复发风险增大的原因是大年龄患者组织间变的频率增加[9]，即使是组织学预后良好型患者；(2)延迟诊断、分期较晚以及特异性的生物学行为。年龄是否是一个独立危险因素，并且年龄是否比分期、组织学亚型和1p/16q杂合子缺失更能判断预后，仍需要进一步研究。张大伟等[10]总结10例肾母细胞瘤肺转移患儿临床特点，发现肺转移患儿年龄较大。本研究中肺转移组大于2岁占83.3%，无肺转移组大于2岁占46.6%，差异具有统计学意义(P<0.05)。笔者认为，大于2岁患儿发生肺转移可能性大，但是否是发生肺转移的独立危险因素，仍需要进一步研究。

3.1.2 肿瘤体积 研究表明肿瘤体积大于1000ml，瘤体发生破裂的可能性较大[11]，故本研究以1000 ml分界，肿瘤破裂肿瘤边缘不清，容易局部播撒，为远处转移提供先决条件。本研究中肺转移组患儿肿瘤负荷大，可能发生远处转移。

3.1.3 分期 本研究中肺转移组患儿腹部分期Ⅱ、Ⅲ期较多，主要是Ⅲ期，主要是存在腹腔或腹膜后淋巴结转移、肿瘤残留、肾静脉或下腔静脉瘤栓等，是局部浸润、血运转移发生的基础。无肺转移组Ⅰ期多见，占41.1%，Ⅱ、Ⅲ期共占53.4%，趋势卡方检验P=0.004，表明随着局部分期的增加患者发生肺转移的可能性增大。Verschuur A等[6,12]报道220例WT Ⅳ期肺转移患儿局部Ⅱ、Ⅲ期共占71%，而Ⅰ期占26%，失访者占3%，与本研究报道一致。

3.1.4 危险度 根据病理肿瘤各组成成分比例不同，分为上皮型、间叶型、胚芽型、混合型以及间变型，胚芽型较上皮型、间叶型分化差。本研究危险度统计分析P=0.264，差异无统计学意义。分析原因：本研究根据SIOP-9301试验把胚芽型划分为中危组，目前在SIOP-2001试验中把胚芽型纳入高危组[6,13]。由于肺转移组胚芽型较多，考虑与分组有关，故组织学危险度是否是WT发生肺转移的相关危险因素，仍需增加样本量、重新分组进一步研究。危险度越高WT原发性肺转移患儿预后越差，Warmann S W等[13]对210例原发性肺转移WT研究表明，高危原发肿瘤组织学患儿生存率(44.4%)低于中危组(89.2%)低于低危组(100%)，差异具有统计学意义，而且高危组中弥漫间变型患儿生存率低于胚芽型患儿。

3.1.5 Ki-67抗原的表达 Ki-67抗原是一种非组蛋白性核蛋白，仅存在于增殖细胞核中。Ki-67抗原在人增殖细胞的G1、S、G2、M期表达，在G0期不表达。可以从分子水平评估其恶性程度和增殖能力，与传统的病理学分级相比更客观、准确，可以指导临床治疗以及判断预后。王芳[14]对35例儿童WT螺旋CT征像与病理、Ki-67表达对照研究显示，随着儿童WT恶性程度的升高，Ki-67的表达水平升高；Ki-67 高表达与病理分级密切相关，分级越高，Ki-67 表达率越高，暗示淋巴结以及远处转移可能性越大。本研究中，肺转移组患儿Ki-67表达水平较高，大于50%多见，无肺转移组Ki-67值多小于50%，笔者认为Ki-67作为判断肿瘤的增殖能力与肿瘤发生远处转移有关，但是部分Ki-67值较高者化疗后仍较快达到CR，表明Ki-67并不能单独代表患者预后。

3.2 疗效 WT对放疗十分敏感，作为综合治疗的一部分，Ⅲ～Ⅳ期FH(favorable histology,FH)和Ⅱ～Ⅳ期UFH(unfavorable histology，UFH) 给予10.8 Gy的瘤灶照射[15]。美国肾母细胞瘤研究组(National Wilms Tumor Study Group ，NWTSG)-3、4回顾性研究表明术后10天内放疗在改善预后方面具有重要意义。对于大于6月患儿均应采取腹部放疗。本研究中仅3例(1、3、7)行腹部放疗，也是本组患儿生存率低的一个重要原因，一方面与患儿家长对放疗持保守意见，另一方面与放疗科医生对儿童放疗持谨慎态度有关，因此需要积极与患儿家长沟通，并做好科室之间的协作。

肺转移治疗存在很大争议，除了针对肾原发灶的传统化疗外，一些协作组对于胸片检测到的肺结节常规采用肺放疗，还有协作组使用SIOP-9301[12]方案，主要依据肿瘤对新辅助化疗3药方案(长春新碱、更生霉素、阿霉素)的反应，肾切除术时肺病变达到CR者，持续使用3药方案28周；持续单一肺结节，可行手术切除术；如果无法达到CR或组织学高危患儿，转为4药高危方案，随后使用肺部放疗。

国内外关于肺部放疗存在很大争议，肺部放疗合并近期及远期并发症，如肺总量降低、间质性肺炎、肌肉骨骼和软组织生长发育异常和第二恶性肿瘤[16]。另外，肺部放疗可引起充血性心力衰竭，尤其是使用蒽环类时。Kirkland RS[4]等研究表明，IV期WT 6周诱导化疗后仍有中度或高度肿瘤负荷者，即使接受全肺和加强放射治疗，生存率仍较低。NWTS-5[15]认为仅CT肺结节、FH且无其他区域转移WT，在长春新碱和放线菌素D的基础上加入阿霉素，可以改进5年EFS。在3药化疗方案中加入双肺放疗并未显著影响5年EFS。SIOP93-01高危4药方案可以使大部分患儿肺部病变达到CR[12,13]。本文仅4例(例1、7、11、16)行双肺照射治疗，仅1例(例11)长期无瘤生存，总结其治疗方案考虑与该患儿长疗程高危方案化疗、肺部照射、肺转移灶切除术综合治疗有关，同时与肿瘤生物学特性相关。

肺转移切除术可以明确肺部病变性质，但是由于术后并发症多，存在较大争议。本研究中4例(例9、10、11、16)患儿行肺转移灶切除术，术后病理与原发肿瘤相符合，前3例孤立肺结节切除术后达到CR，目前无瘤生存，例16肺转移复发、原位复发，疾病进展死亡。笔者认为对于原发灶已经控制的单一肺结节，强化化疗后仍无法达到CR者，经胸外科医师评估后可行肺转移灶切除术。

综上所述，WT Ⅳ期肺转移患儿年龄大、诊断时肿瘤负荷大，腹部分期以Ⅱ、Ⅲ期为主。WT IV期肺转移患儿预后差，本研究中2年OS为36.1%，远远低于国外水平，需要儿科肿瘤学医生、外科医生和放射肿瘤学医生多学科协作，进一步提高WT Ⅳ期肺转移患者的生存率。

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ClinicalcharacteristicsandrelatedfactorsofpulmonarymetastasesinchildrenwithstageⅣnephroblastoma

GUAN Huihui1, LI Yanshan2, MIAO Lixia2, YUAN Hailian2, SUN Yanfeng2, WANG Jun2, ZHAO Yang2, and LIU Qiuling1,2.

1.Graduate School of Anhui Medical University,Hefei 230032, China;2. Department of Pediatrics, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100039, China

ObjectiveTo investigate the risk factors of pulmonary metastases in children with stage Ⅳ Wilms tumor (WT) in order to provide data for the assessment of prognosis and guide clinical treatment and medication.MethodsNinety-one cases of WT confirmed pathologically in the General Hospital of Armed Police Force from January 1 2006 to December 31 2016 were selected as subjects. They were divided into the localized non-metastatic group (73 cases) and pulmonary metastases alone group (18 cases) according to chest CT. The clinical data of patients in the two groups was reviewed while age, sex, primary tumor localization, initial symptoms, tumor volume, risk stratification, tumor stage and Ki-67 of these patients were analyzed.ResultsThe percentage of children above 2 years old was 83.3% and 46.0%, respectively, in patients with PM and localized disease.The difference was statistically significant(P=0.005). During the first visit, the tumor volume of the patients in the lung metastatic group was larger than that of the non-pulmonary metastasis group, and the difference was statistically significant(P=0.017). There were significantly more cases of stage Ⅱ and stage Ⅲ (abdominal stage) disease among patients with PM than among patients without metastases (P=0.004). The occurrence of PM of nephroblastoma was not related to sex or the location of the tumor. The percentage of 2-year 0S was 36.1% among patients with PM alone compared with 86.0% among patients in the local stage. The difference was statistically significant (P=0.000 <0.01).ConclusionsPatients with PM are generally significantly older and have larger tumor volumes upon diagnosis than those with localized diseases. There are far more stage Ⅱ and stage Ⅲ (abdominal stage)cases of disease among patients with PM than among patients without metastases. The total survival rate of patients with lung metastasis is lower than that of the non-lung metastasis group. Through the individualized comprehensive treatment, the chance and risks of WT can still be reduced to some extent, but OS is low. New treatment programs need to be studied to improve efficacy.

nephroblastoma；pulmonary metastases；clinical features；relevant factor；prognosis；children

R737.1

关会会，硕士研究生。

1.230032 合肥，安徽医科大学研究生学院；2.100039 北京，武警总医院儿科

刘秋玲，E-mail:wj670@vip.sina.com

(2017-08-19收稿 2017-10-11修回)

(责任编辑 张 楠)