血同型半胱氨酸和血脂与短暂性脑缺血发作进展至脑梗死的关系分析

王心颖 鲍双振 王志超 丁文婷 卢蕾

·论著·

血同型半胱氨酸和血脂与短暂性脑缺血发作进展至脑梗死的关系分析

王心颖 鲍双振 王志超 丁文婷 卢蕾

目的分析血同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)和血脂与短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)进展至脑梗死的关系。方法回顾性分析2015年1月至2016年1月因TIA住院的98例患者，并随访1年，其中35例患者进展至脑梗死，称为脑梗死组；63例患者未进展至脑梗死，仍反复发作，称为TIA组。采用病例对照方法比较2组患者的血同型半胱氨酸、血脂水平及不稳定动脉粥样硬化斑块所占比例。结果脑梗死组患者的总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)水平均高于TIA组(Plt;0.05)；脑梗死组的不稳定动脉粥样硬化斑块所占比例明显高于TIA组(Plt;0.05)；脑梗死组与TIA组患者的血同型半胱氨酸水平比较，差异无统计学意义(Pgt;0.05)，但血Hcy水平与年龄呈正相关(Plt;0.05)。结论TC、TG、LDL水平升高及不稳定动脉粥样硬化斑块所占比例增高是TIA进展至脑梗死的危险因素；血Hcy水平与TIA进展至脑梗死尚无明确的统计学意义，但2组患者Hcy的水平与年龄呈正相关。

血同型半胱氨酸；血脂；短暂性脑缺血发作；脑梗死

短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)和脑梗死都是比较常见的缺血性脑血管疾病,两者具有相似的病理生理基础，从无神经元损害的短暂的轻微脑缺血到有部分神经元损害的中度脑缺血再到脑梗死的严重脑缺血,TIA和脑梗死是缺血性脑损伤的动态过程的不同阶段，是一种连续的动态发展过程[1-3]。脑梗死是因动脉粥样硬化斑块等引起脑动脉血管狭窄、闭塞，或在血管狭窄的基础上形成血栓所致。欧洲脑卒中项目研究了22 183例受试者后发现，血总胆固醇每升高1 mmol/L，脑梗死发生率就会增加6%,亚太组织合作研究项目通过研究352 033例受试者后发现，血总胆固醇每升高1 mmol/L，脑梗死发生率就增高25%[4]。有研究表明，血脂、血同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)、糖尿病、高血压等是TIA进展至脑梗死的危险因素[5,6]。TIA易在发病后的早期进展为脑梗死，此时是进行干预的黄金时期[7]，尽早评价TIA进展至脑梗死的危险因素，可以降低至少80%的脑梗死发生率[8]。一旦TIA进展至脑梗死，不仅对患者的预后产生不良影响，降低患者的生活质量，甚至还会威胁患者生命，给社会带来沉重的负担[9,10]。所以预防及延缓TIA患者的病情进展至关重要。本研究旨在发现TIA与脑梗死的关系，研究TIA进展至脑梗死的危险因素，为以后TIA患者的治疗及脑梗死的预防指明方向。此次，本研究主要分析血Hcy水平升高、血脂代谢异常及不稳定动脉粥样硬化斑块所占比例与TIA进展至脑梗死的关系，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年1月2016年1月因TIA于衡水市哈励逊国际和平医院住院的神经内科患者98例，病程均在24 h以内，且所有患者符合1996年第四届全国脑血管病学术会议修订的TIA诊断标准[11]：(1)由颅内血管病变引起的一过性或短暂局灶性脑或视网膜功能障碍;(2)不遗留神经功能缺损症状和体征; (3)行头颅核磁共振检查无梗死病灶或非本次起病的责任病灶。入选患者均除外以下情况：(1)排除心源性栓塞患者；(2)排除恶性肿瘤、甲状腺功能异常和合并自身免疫性疾病者；(3)排除凝血、心、肺、肝、肾功能异常者；(4)排除3个月内有过严重创伤史或手术史者；(5)排除近期有服用或正在服用叶酸、维生素B12、抗癫痫药、甲氨喋呤以及茶碱等药物的患者；(6)排除严重营养不良者；(7) 排除急性出血性脑梗死患者；(8)排除病情严重、生命体征不稳定或者不愿意参加本研究者。98例患者中男58例，女40例；年龄50～85岁，平均年龄(65±11)岁；合并冠心病者32例，合并高血压者43例，合并糖尿病者27例，合并房颤者18例。其中35例进展至脑梗死，为脑梗死组：男25例，女10例；年龄55～85岁，平均年龄(70±9)岁；合并冠心病者22例，合并高血压者31例，合并糖尿病者17例，合并房颤者15例；63例未进展至脑梗死，仍反复发作，为TIA组：男33例，女30例；年龄50～84岁，平均年龄(64±11)岁；合并冠心病者10例，合并高血压者12例，合并糖尿病者10例，合并房颤者3例。采用病例对照方法分析2组患者的血Hcy,血脂水平及不稳定动脉粥样硬化斑块所占比例情况。

1.2 研究方法 患者均于入院次日清晨空腹状态下取肘正中静脉血3 ml置于无菌试管中，采用Abbottaxsym system全自动分析仪(美国雅培公司生产)测定血同型半胱氨酸水平，荧光检测激发波长365 nm，检测波长475 nm；采用东芝 TBA120 型全自动生化分析仪，由北京利德曼生化技术有限公司提供试剂盒，测定患者血总胆固醇(TC)、血三酰甘油(TG)、血高密度脂蛋白(HDL)、血低密度脂蛋白水平(LDL)；采用超声诊断仪(美国PHILIPS彩超iu22)检查患者颈动脉情况，分别记录被检患者动脉粥样硬化斑块总数、动脉粥样硬化强回声斑块数(稳定性斑块)和动脉粥样硬化低回声斑块数(不稳定性斑块)。所有标本均于抽血当日上午完成检测。

2 结果

2.1 脑梗死组和TIA组患者的血脂水平比较 脑梗死组患者的血TC、血TG、血LDL水平高于TIA组，差异有统计学意义(Plt;0.05)；2组HDL水平差异无统计学意义(Pgt;0.05)。见表1。

表1 脑梗死组和TIA组患者血同型半胱氨酸、血脂水平比较

2.2 脑梗死组和TIA组患者的血Hcy水平比较 脑梗死组患者的血Hcy水平与TIA组相比，差异无统计学意义(Pgt;0.05)，但2组患者的血Hcy的水平与年龄呈正相关(r=0.978,Plt;0.05)。见表1，图1。

图1 血Hcy水平与年龄散点图

2.3 脑梗死组和TIA组患者的不稳定动脉粥样硬化斑块所占比例比较 脑梗死组患者的不稳定动脉粥样硬化斑块所占比例明显高于TIA组，差异有统计学意义(Plt;0.05)。见表2。

表2 脑梗死组和TIA组患者不稳定动脉粥样硬化斑块所占比例比较 个(%)

注：与TIA组比较，*Plt;0.05

3 讨论

TIA进展至脑梗死的主要病理基础为动脉粥样硬化[12]。有研究表明高血Hcy血症可以引发动脉粥样硬化，引起供血障碍，从而导致心脑血管疾病，诱发脑梗死发生[13]。血Hcy是蛋氨酸循环的中间产物，来源于饮食中摄取的蛋氨酸，蛋氨酸去甲基后形成半胱氨酸。血Hcy水平升高与脑血管病的机制尚不十分清楚，可能的作用机制是[14,18]：(1)血Hcy通过影响脂质代谢和刺激血管平滑肌细胞增殖，加快血管内动脉粥样硬化斑块的形成；(2)活化的Hcy可以与低密度脂蛋白结合，形成复合体，随后被血管壁内的巨噬细胞吞噬，导致脂肪堆积于血管壁内，促进动脉粥样硬化斑块的形成，对血管内皮细胞的正常功能产生影响；(3)血Hcy及其衍生物可以促进血小板产生血栓素，影响凝血因子的活性以及血小板的聚集，破坏凝血机制和纤溶系统的平衡，促进血栓形成，从而导致脑血管病的发生。据朱荣志等[19]研究分析发现，血Hcy水平升高，脑梗死的发生率将会随之升高，严重威胁患者的生命安全，降低患者的生活质量。梁海山等[20]通过对130例脑梗死患者和130例健康患者的血Hcy进行检测后发现，血Hcy水平与颈动脉粥样硬化斑块的形成呈正相关，是急性脑梗死的独立危险因素。本研究结果显示，脑梗死组患者的血Hcy水平虽然高于TIA组，但差异并无显著的统计学意义，这与梁海山等[20]的研究结果不同，但与国外Alvarez等[21,22]的研究结果一致，可能与样本选择、就诊患者数量及患者病情的严重程度不同有关。本研究还发现血Hcy水平与年龄呈正相关，可能随着年龄的增长，血Hcy的代谢率也在逐渐降低，这与李锦等[23]的研究结果相一致。

高脂血症是TIA发生和进展至脑梗死的一个很重要的危险因素。血脂水平升高可使血管动脉粥样硬化提早发生，尤其是血TC、TG和LDL水平升高可增加动脉粥样硬化提早形成的危险，导致血栓形成，继发脑梗死[24]。高胆固醇血症时，胆固醇较易在动脉内膜蓄积，从而引起动脉粥样硬化。同时，血TC水平升高还可以使纤溶系统的活性降低，增加血液黏稠度，容易导致血栓形成[25]。梅燕萍等[26]通过对256例脑梗死患者和216例健康对照者的血生化指标进行统计分析后发现，血TC水平与脑梗死的发生呈正相关。本研究发现脑梗死组患者的血TC水平高于TIA组，这与梅燕萍等[26]的研究结果相一致。CDL是导致动脉粥样硬化发生的主要脂蛋白，占TC的70%，其导致动脉粥样硬化发生的机制主要是[27]：(1)LDL氧化修饰后形成具有细胞毒性的氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，可形成泡沫细胞，引起多种导致动脉粥样硬化发生的生物学效应；(2)LDL可抑制血管内皮舒张因子，使血管内皮抗凝和纤溶系统功能发生障碍，单核细胞趋化，最终导致血管动脉粥样硬化形成。血TG水平升高时，可影响体内LDL和HDL的代谢，同时也可促进LDL的形成。由于LDL颗粒较小，容易沉积在动脉内膜下，从而容易导致动脉粥样硬化形成。高君丽等[28]通过对176例脑梗死患者和75例非脑梗死患者进行研究后发现，随着血TG水平的升高，脑梗死的发生率也随之增高，因此认为血TG水平升高是TIA进展至脑梗死的危险因素。该研究发现脑梗死组患者的血TG水平高于TIA组，与高君丽等[28]的研究结果相一致。

与其他脂蛋白的作用相反，HDL是TIA进展至脑梗死的保护性因子，具有抗动脉粥样硬化的作用。近年来，分子生物学和细胞学的研究证实血TG水平升高和血HDL水平降低会导致动脉粥样硬化的发生，其机制[29-31]可能是：(1)血TG水平升高时，可激活血中第Ⅶ因子和第Ⅹ因子，使其活性增强。同时还可以抑制血纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂1 (PAI1)，阻碍纤溶系统，增强凝血功能，促进血栓形成；(2)血TG水平升高时多伴有脂肪肝，同时还会出现肝对胰岛素的敏感性降低和胰岛素抵抗性增高；(3)血TG水平增高时，可促进内皮细胞和巨噬细胞吞噬极LDL及其残留物，吞噬后的巨噬细胞变成空泡细胞，在动脉内膜上沉积，加速了血管动脉粥样硬化的形成；(4)HDL可以把外周组织中过量的胆固醇转运至肝脏进行降解，其中大部分转变为脂肪酸，限制了胆固醇在动脉内膜的蓄积；(5)HDL还可以抑制表皮生长因子诱导的血管平滑肌细胞增生、抗血小板聚集和抗LDL氧化，从而减缓血管动脉粥样硬化的形成。据魏秀娥等[32]的研究发现，血HDL水平升高时，脑梗死的发生风险相对较低，当血HDL下降时，脑梗死发生的风险随之加大，这充分证明了血HDL可以降低TIA进展至脑梗死的发生率。但陈赛等[33]的研究发现HDL与脑梗死的关系尚不明确，差异无统计学意义。本研究也发现虽然脑梗死组的HDL水平低于TIA组，但差异无统计学意义，本研究与魏秀娥等[32]的研究结果不同，但与陈赛等[33]的研究结果相一致。可见HDL在TIA进展至脑梗死时发挥的作用有待进一步观察和验证。

本研究与其他研究相比，也存在着一定的不足之处。叶惠雅等[34]通过对165例TIA患者进行研究，观察了患者的性别、TIA累及的脑血管系统、是否吸烟及长期大量饮酒、TIA 发作频率及发作持续时间等指标，来分析上述指标对TIA进展至脑梗死的影响。 戴健等[35]通过对123例TIA住院患者进行研究，还观察了ABCD2评分、颅内动脉狭窄程度与TIA进展至脑梗死的关系。Calvet 等[36,37]观察了大动脉狭窄与TIA患者发生脑梗死关系，如颈内动脉狭窄50%～99% 的TIA患者进展至脑梗死的发生率2 d内为5.5%，90 d内为20.1%。Ovbiagele等[38]观察了颅内血管狭窄与 TIA进展至脑梗死的关系。 本研究仅观察了血Hcy水平、血脂水平和不稳定动脉粥样硬化斑块所占比例情况，并未观察上述指标，这是本研究有待完善的地方。纵向看来，本研究自身也存在一定的不足，本研究的研究对象数量不大，来源也比较单一，仅限于本院的住院患者，所以一些结论可能并不具有普遍性，但通过本次研究，也积累了一定的经验，为以后TIA患者的及时评估和治疗指明了方向，具有一定的临床价值。

总之，血TC、TG、LDL等血脂增高是TIA进展至脑梗死的危险因素。同时随着年龄的增长，血Hcy的水平逐渐升高，但与TIA进展至脑梗死的关系尚不明确，有待进一步验证。

1 高春燕,英俊岐.TIA与脑梗死的相关性.河北医药,2013,35:751-753.

2 安萍.氯吡格雷联合阿司匹林在短暂性脑缺血发作中的疗效及安全性研究.中国医药科学,2012,2:106.

3 马玉龙.短暂性脑缺血发作伴脑梗死的临床治疗与分析.当代医学,2010,16:58.

4 龚涛.血脂在急性脑血管病中的作用及治疗.中国心血管杂志,2011,16:259-262.

5 戴轶伟.短暂性脑缺血发作进展为脑梗死相关因素及预防对策.中国处方药,2015,14:143-144.

6 张新勇,文成才,刘冬梅,等.高同型半胱氨酸血症对急性脑梗死患者脑血管的影响.贵阳医学院学报,2014,39:851-853.

7 Ben HI,Mrabet A．Neurovascular progress in the dawn of the 21st century.Tunis Med,2009,87:616.

8 Albers GW.Rapid assessment and intervention at specialist out patient clinics-time for a new standard in TIA care.Nat Clin Pract Neurol,2008,4:184-185.

9 王晔.从阿司匹林抗血栓新用途研究老药新用的临床价值.中国中医药咨询,2011,18:397.

10 周雷.他汀类药物联合阿司匹林对缺血性脑卒中的效果分析.吉林医学,2014,35:2090-2091.

11 中华神经科学会,中华神经外科学会.各类脑血管病诊断要点.中华神经科杂志,1996,29:379-380.

12 王云兵．血塞通低分子右旋糖酐联合神经节苷脂治疗急性脑梗死疗效观察.中国临床新医学,2014,7:1034-1036．

13 吕军,吕梅,陈思嘉.糖尿病脑梗死患者检测高半胱氨酸和非高密度脂蛋白胆固醇的临床意义.中国临床新医学，2013,6:340-342.

14 Cheng Z,Yang X,Wang H.Hyperhomocysteinemia and endothelial dysfunction.CurrHypertens Rev,2009,5:158-165.

15 Tyagi N,Mishra PK,Tyagi SC．Homocysteine，hydrogen sulfide(H2S) and NMDA-receptor in heart failure.J BiochemBiophys，2009,46:441-446.

16 李贵阳,牟方波,张法伟,等.血同型半胱氨酸水平与颈动脉斑块及急性脑梗死的相关性研究.中西医结合心脑血管病杂志,2014,12:311-312.

17 黄黎明.脑梗死患者血同型半胱氨酸水平与颈动脉粥样硬化的临床相关性人人健康,2015,30:31.

18 许丽娟,李延兵.同型半胱氨酸与糖尿病及心脑血管疾病关系.中国实用内科杂志,2011,31:959-960.

19 朱荣志,周英,李其英,等.老年脑梗死患者颈动脉粥样硬化的特征及血浆同型半胱氨酸水平的临床观察.安徽医药,2015,19:1955-1956.

20 梁海山,肖承年,奚振华,等.血同型半胱氨酸水平与急性脑梗死患者颈动脉粥样斑块的临床研究.当代医学,2016,22:24-25.

21 AlvarezSabin J,MontanerJ,RoviraA,etal.Lack of correlation between plasmahomocysteine levels and cerebral microangiopathy in patients withtransient ischemic attack.Rev Neurol,2000,30:606-609.

22 Alvarez Sabin J,TuronJ,Montaner J,et al.Plasma homocysteine levels in patientswith transient ischemic attacks.MedClin,1999,113:531-532.

23 李锦,李鹏虹,林风辉,等.老年高血压患者血清胱抑素C与尿β2微球蛋白血同型半胱氨酸年龄相关性分析.心血管康复医学杂志,2013,22:26-30.

24 成云芳.TIA反复发作的相关因素分析.中国实用神经疾病杂志,2014,17:75-76.

25 冯彩霞,王增帅,乌兰.血脂与脑梗死和脑出血的关系.包头医学院学报,2011,27:32-34.

26 梅燕萍,何帮顺,潘玉琴.血压、血脂、血糖、同型半胱氨酸及超C反应蛋白水平与脑梗死发病危险性的关系.现代生物医学进展,2014,14:7118-7121.

27 薛刚,张茂林,王朝霞,等.脑梗死患者的血脂水平与颈动脉粥样硬化斑块关系的研究 .内蒙古医学杂志，2012，44：186-187.

28 高君丽,田静.急性脑梗死患者同型半胱氨酸水平与血脂和颈动脉粥样硬化的关系.现代中西医结合杂志,2014,23:385-386.

29 张留福,朱幼玲,汪国宏.急性脑卒中与血脂及颈动脉粥样硬化斑块的相关性分析.中国临床药理学与治疗学,2010,15:1056-1057.

30 颜文飞.脑梗死与血脂及颈动脉粥样硬化斑块的相关性分析.当代医学,2013,19:112-113.

31 蔡玉琳.脑梗死患者颈动脉粥样硬化病变与血脂水平的关系研究.中外医学研究,2014,12:63-64.

32 魏秀娥,许静,荣良群.血清脂蛋白a、高密度脂蛋白水平与进展性脑梗死的关系.山东医药,2014,54:32-33.

33 陈赛,彭传华,王群兴.浅谈脑梗死与血脂、血糖代谢紊乱的关系.求医问药,2013,11:110.

34 叶惠雅,陈建光,余剑.短暂性脑缺血发作发展至脑梗死危险因素研究.中国现代医生,2014,52:810.

35 戴健,肖瑾.短暂性脑缺血发作患者进展为脑梗死因素的回顾性分析.安徽医学,2013,34:401-404.

36 Calvet D,Touzé E,Oppenheim C,et al.DWI lesions and TIA etiology improve the prediction of stroke after TIA.Stroke,2009,40:187-192．

37 Eliasziw M,Kennedy J,Hill MD,et al.Early risk of stroke after a transient ischemic attack in patients with internal carotid artery disease.CMAJ,2004,170:1105-1109．

38 Ovbiagele B,CruzFlores S,Lynn MJ,et al.Early stroke risk after transient ischemic attack among individuals with symptomatic intracranial artery stenosis.Arch Neurol,2008,65:733-737．

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.24.012

项目来源:河北省医学科学研究重点课题(编号：ZD20140305)

053000 河北省衡水市,哈励逊国际和平医院神经内二科(王心颖、丁文婷、卢蕾)，普外一科(鲍双振)；河北省衡水市第二人民医院放疗科(王志超)

R 743.33

A

1002-7386(2017)24-3726-04

2017-07-02)