移植肾功能衰竭患者播散性新生隐球菌病1例并文献复习

朱伯成 潘搏 葛国军 高全 楼柏炀 徐志杰 朱晓峰

(1.解放军117医院，杭州 310013；2.上海长征医院皮肤科，上海 200003;3.第二军医大学学员旅，上海 200433)

·病例报告·

移植肾功能衰竭患者播散性新生隐球菌病1例并文献复习

朱伯成1潘搏2葛国军1高全1楼柏炀1徐志杰3朱晓峰1

(1.解放军117医院，杭州 310013；2.上海长征医院皮肤科，上海 200003;3.第二军医大学学员旅，上海 200433)

报道移植肾功能衰竭患者感染隐球菌1例。患者56岁女性，肾移植术后6 a余，维持性血透3个月，诉发热、皮疹伴疼痛两周余。查体：双大腿广泛红斑、结节分布，可融合成片，左腿显著，局部皮温高，触痛明显。血培养、皮下组织培养及病理、脑脊液检查均提示新生隐球菌感染。患者予氟康唑抗真菌治疗8个月后治愈。

肾移植；移植肾功能衰竭；维持性血透；隐球菌病；新生隐球菌

1 临床资料

患者女，56岁，无业。肾移植术后6 a余，维持血透3个月，低热伴双下肢广泛皮下结节15 d。患者6 a前因“慢性肾功能不全尿毒症期”行同种异体肾移植术。3个月前因“感染性腹泻导致急性移植肾排异伴移植肾功能衰竭”开始行血液透析治疗。15 d前无明显诱因出现左下肢皮疹伴疼痛，其后于当地医院按照“丹毒”治疗，效果不佳，皮疹逐渐加重，并累及双侧下肢,伴发热，体温最高38.4℃。病程中，患者无咳嗽、咳痰，无头晕、呕吐，无腹痛、腹泻。血透期间患者继续维持免疫抑制治疗，抗排异方案：吗替麦考酚酯250 mg/12 h (上海罗氏)+他克莫司0.5 mg/12 h (中美华东)+泼尼松片10 mg/d (仙居制药)。否认土壤、鸽子等接触史。

入院查体：神清、精神尚可，体温37.4℃。心肺腹查体阴性，脑膜刺激征阴性，生理反射存在，病理反射未引出。皮肤科专科查体：双侧下肢可见红斑、结节分布，部分结节有融合倾向，结节质地韧，局部皮温升高，触痛明显，左腿皮疹显著，无溃疡，无中心坏死 (见图1)。

实验室检查：他克莫司谷浓度4.8 μg/L (化学发光微粒子免疫检测法，Abbott Laboratories)，CD4+T细胞绝对值357个/μL (流式细胞仪，美国BD公司)，HIV抗体阴性。

血培养：新生隐球菌 (上海拜力生物科技有限公司SDA培养基,37℃培养1周)。

皮下组织活检：HE染色提示表皮大致正常，真皮浅层可见血管周围炎，真皮深层及皮下组织可见空泡胶冻样反应伴淋巴细胞、组织细胞、浆细胞浸润 (见图2)。PAS染色可见真皮及皮下组织大量酵母样细胞 (见图3)。皮下组织培养：37℃培养1周 (上海拜力生物科技有限公司，SDA培养基)可见黄白色酵母菌落生长 (见图4)。内转录间隔区测序 (引物为ITS5-ITS4)提示为新生隐球菌。

图1双下肢可见多发红斑、结节，部分结节融合成块状，质地韧，局部皮温升高，触痛明显，左腿皮疹显著图2真皮深层及皮下组织可见空泡胶冻样反应伴淋巴细胞、组织细胞、浆细胞浸润 (HE，×40)图3真皮及皮下脂肪内可见大量PAS染色阳性的酵母样细胞分布 (PAS，×40)图4沙氏培养基 (SDA)培养1周可见白色酵母样菌落生成

Fig.1Multiple erythema and firm subcutaneous nodules with heat and tenderness were noticed on the lower extremities,especially the left oneFig.2High power microscopic finding of fine needle aspiration specimen of cutaneous showed gelatinous reaction and mixed inflammatory infiltrate of lymphocyte,histocyte and plasmocyte (HE，×40)Fig.3PAS-positive yeastlike cells could be found in the dermis and subcutaneous fat tissure (PAS,×40)Fig.4White,creamy,yeast-like colonies on Sabouraud dextrose agar after one-week culture

脑脊液：ELASA抗原检验阳性 (丹娜生物公司新型隐球菌荚膜多糖检测试剂盒，金域检验检测)。脑脊液常规及生化未查。

G试验 (1,3-β-D-葡聚糖试验pg/mL,湛江安度斯，光度法，金域检验检测)/GM试验 (半乳甘露聚糖试验pg/mL，法国伯乐，酶联免疫法，金域检验检测)均提示阴性。

影像学检查提示双肺未见异常结节、空洞等改变。

诊断：播散性隐球菌病、移植肾功能衰竭、血液透析。

治疗：确诊播散性隐球菌感染后予以氟康唑注射液 (PFIZER)(400 mg/d)，维持2个月，后续予以口服氟康唑胶囊 (PFIZER)(200 mg/d)，维持6个月，血透当日透后用药。累计正规用药8个月，患者皮下结节消退痊愈，脑脊液、血液隐球菌抗原检测阴性。

2 讨 论

新生隐球菌是条件性深部致病真菌，肾移植患者长期接受免疫抑制剂治疗后免疫力下降，成为该菌的易感人群。国外肾移植术后的真菌感染占术后总感染的5%，其中最常见的致病菌依次为念珠菌、曲霉菌、隐球菌[1]。尽管隐球菌感染的发病率较低,仅为0.3%～5%[2],但死亡率可达41%[3]。根据Singh等对感染新生隐球菌实体器官移植受者的调查研究，61%为播散性感染，54%为肺部感染，8.1%为皮肤、软组织和骨关节感染[4]。目前认为，该病患者主要通过吸入含有隐球菌的气溶胶感染该病，肺是隐球菌进入宿主体内的主要门户，也有报道指出，少数患者可通过外伤导致原发性皮肤隐球菌病[5]。本病为播散性隐球菌病，但以皮肤损害为主要表现，患者同时存在中枢神经系统和循环系统受累。

隐球菌病的皮肤损害有多种形态表现，包括皮下结节、溃疡、丘疹、脓疱、肉芽肿、蜂窝织炎样皮损等[6]。本例患者主要临床表现为皮肤广泛皮下结节，部分融合成斑块状，呈典型的蜂窝织炎样损害。

国外文献报道，在实体器官移植患者中，隐球菌病多表现为晚发性感染，一般发生于器官移植术6个月以后，中位感染时间为16～21个月[7]。国内许书添等[8]报道的6例肾移植术后发生隐球菌病的中位时间为6 a；杨雅骊等[9]报道4例肾移植术后发生隐球菌病的时间为3～18 a，中位时间为7 a；本例患者隐球菌病发生于移植肾术后6 a，移植肾失功维持性血液透析阶段，发病时间均较国外文献报道更晚。

新生隐球菌通常容易侵犯免疫缺陷患者，如艾滋病、器官移植受着、白血病、长期服用皮质类固醇和免疫抑制剂患者等。而不同种类的免疫抑制剂对隐球菌感染的发生率有不同影响。早期动物模型表明，并非所有使用免疫抑制剂治疗均会增加器官移植术后隐球菌感染的概率，如服环孢素 (CsA)的大鼠不易感染隐球菌，特别是中枢神经系统外的隐球菌感染较少见，这可能与CsA对隐球菌的直接毒性较大有关[10]；体外实验结果亦表明他克莫司 (FK506)对隐球菌具有直接的毒性作用，能够干扰隐球菌的播散[11]。Cruz等[12]研究又表明，由于他克莫司的抑菌能力在低温环境下较低，故服用他克莫司的移植肾患者在皮肤、肺等温度相对较低处易感隐球菌，而中枢神经发生的感染则较为少见。Einollahi等[13]研究发现，使用他克莫司的患者肺隐球菌病发病率较高，较少发展为播散型隐球菌病。Neuville等[14]研究提示接受钙调磷酸酶抑制剂作为免疫抑制治疗的患者不容易出现播散性隐球菌病，而更有可能使隐球菌局限于肺和皮肤等组织器官。本病例患者以皮肤损害和低热为主要表现，虽然血液及脑脊液均提示存在新生隐球菌感染，提示为播散性隐球菌病，但患者未表现出中枢神经系统相关症状，相比于一般的播散性隐球菌病患者症状较轻，这可能与患者系统应用他克莫司抗排异药有关。

肾移植受者需要终生服用免疫抑制剂，免疫抑制剂在抗排异的同时，会严重抑制宿主的免疫功能。由于免疫抑制剂主要作用于T淋巴细胞活化的各个阶段，而CD4+T细胞在移植物排斥反应中具有核心作用，通过CD4+T细胞绝对值检测可较好反映器官移植受者的细胞免疫功能。Blankenship等[15]研究表明，器官移植受着感染隐球菌与免疫抑制剂产生免疫抑制效应的强弱呈正相关。本病例患者入院CD4+T细胞绝对值水平为357个/μL，明显低于正常水平，说明较低的细胞免疫功能容易诱发真菌感染。

该患者入院后予以停止免疫抑制剂、单用泼尼松片维持基础免疫抑制治疗预防移植肾排异。2周后复查，CD4+T细胞绝对值上升至1 055个/μL，细胞免疫功能较入院时增强，与此同时患者体温恢复正常，皮损未出现进一步加重。

目前，有关器官移植患者新生隐球菌感染的治疗方案缺乏临床证据。国内外指南常规推荐AmB脂质体作为播散性隐球菌病的诱导治疗药物。由于AmB脂质体具有肾毒性，且不能通过血液透析清除而导致药物积蓄，故美国感染病学会在2010年发布的《隐球菌病的临床实践指南》中不推荐将AmB脂质体作为肾移植受者的一线用药[16]。MacDougall等[17]报道使用氟康唑治疗实体器官移植隐球菌感染的病例，并取得良好临床效果。国内许书添等[8]亦报道用氟康唑治疗肾移植术后隐球菌感染，治愈效果确切。本病例患者处于移植肾失功维持性血液透析阶段，发生血源播散性隐球菌病并以皮肤感染为主要临床表现，考虑到患者残余肾功能和对两性霉素B的耐受情况，本例患者全程使用氟康唑抗隐球菌治疗，治疗后脑脊液、血液隐球菌抗原转阴，皮肤结节消退。目前，患者仍在随访治疗中。

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Apatientwithrenalallograftfailureanddisseminatedcryptococcosis：acasereport

ZHU Bo-cheng1，PAN-Bo2，GE Guo-jun1，GAO Quan1，LOU Bo-yang1，XU Zhi-jie3，ZHU Xiao-feng1

(1.TheNo.117HospitalofPeople'sLiberationArmyofChina，Hangzhou310013，China;2.DepartmentofDermatology,Changzhenghospital,Shanghai200003，China;3.CadetBrigade，SecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433，China)

A case of renal allograft failure with disseminated cryptococcosis was reported.A 56-year-old woman who came to our hospital complained that both of her lower limbs had appeared extensive subcutaneous swollen nodules and low fever for 15 days.She had a 6-year renal transplant history and 3 months of maintenance hemodialysis.Physical examination showed multiple tender,warmth subcutaneous nodules with erythema on her lower limbswhich partially fused.The lesions were more serious on the left thigh.Histopathologic examination of lesions showed numous yeast cells in the dermal and fat tissue.The culture of blood and subcutaneous tissue revealedCryptococcusneoformans.Cryptococcal polysaccharide antigen in cerebrospinal fluid and serum were positive.The patient got cured by antifungal therapy for 8 months.

renal transplant；transplant kidney failure；maintenance hemodialysis；cryptococcosis；Cryptococcusneoformans

[Chin J Mycol，2017，12(5):295-297]

R 519.4

A

1673-3827(2017)12-0295-03

朱伯成，男 (汉族)，本科，住院医师.E-mail:bchengzhu117@163.com

朱晓峰,E-mail:zhuxiaofeng201606@163.com

2017-03-22

[本文编辑] 王 飞