非典型抗精神病药物对精神分裂症患者血清胶质源性神经营养因子水平的影响

潘信明, 胡雪峰, 文 璐, 胡秀秀, 张晓斌

(1. 江苏省南京市江宁区第二人民医院, 江苏 南京, 211103;2. 江苏省扬州五台山医院, 江苏 扬州, 225003)

非典型抗精神病药物对精神分裂症患者血清胶质源性神经营养因子水平的影响

潘信明1, 胡雪峰1, 文 璐1, 胡秀秀1, 张晓斌2

(1. 江苏省南京市江宁区第二人民医院, 江苏 南京, 211103;2. 江苏省扬州五台山医院, 江苏 扬州, 225003)

目的探讨非典型抗精神病药物治疗对血清胶质源性神经营养因子(GDNF)水平的影响。方法选取104例未服药精神分裂症患者和70名健康对照者。所有患者均单一服用非典型抗精神病药物，分别在基线和2、4、6、8周对患者的血清GDNF水平和精神症状进行评估。结果患者基线血清GDNF浓度显著低于正常组(t=5.596,P<0.001)，经抗精神病药物治疗后，GDNF浓度逐渐增加伴有精神症状显著改善(P<0.01)。药物治疗有效的患者在治疗前后GDNF水平发生显著改变(P<0.01)，而无效组患者的GDNF水平无显著变化(P>0.05)。治疗前后GDNF变化水平和患者病程显著负相关(r=-0.270,P=0.024)。结论GDNF可能参与精神分裂症的发病机制和药物疗效的作用机制。

精神分裂症; 胶质细胞源性神经营养因子; 抗精神病药物

精神分裂症的神经发育异常假说认为早期的突触形成异常和神经可塑性损害可能是青春期或成年早期出现精神异常的重要原因。神经营养因子表达水平的变化可能会导致个体大脑神经网络的联接异常，并可降低大脑对外界不良环境因素刺激的适应性，从而增加罹患精神疾病的敏感性[1]。荟萃分析[2]发现精神分裂症患者外周血中的脑源性神经营养因子(BDNF)表达降低，抗精神病药物治疗可以提高血浆中BDNF的水平, BDNF表达水平提高后可以改善患者中枢神经系统的神经元信息传递和神经可塑性。胶质源性神经营养因子(GDNF)是转化生长因子-β超家族的成员，在神经元发育、再生、存活和维持神经系统中多巴胺能、胆碱能和5-羟色胺能神经元中有重要作用[3]。本研究检测精神分裂症患者血清中GDNF浓度，探讨非典型抗精神病药治疗对患者血清GDNF水平的影响以及与临床症状和药物疗效的相关性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

患者组的样本收集来源于2013年12月—2014年12月江苏省扬州五台山医院未服药、急性发作住院的精神分裂症患者104例，其中39例患者是从未服药, 65例患者是最近2周内未服药。精神分裂症的诊断由2名专科主任医师根据中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)诊断标准确认，治疗前后精神症状和疗效采用阳性和阴性症状量表(PANSS)和临床疗效量表(CGI)进行评估。排除标准: 双相障碍，物质滥用和一些其他疾病如心脏病、肝肾疾病、糖尿病。所有入组的患者均单一服用非典型抗精神病药物，依据患者的病情确定抗精神病药物剂量，在治疗期间患者除了抗精神病药物外允许使用其他附加药物。患者在治疗过程中如果出现其他症状或不良反应可以中止治疗。药物治疗8周后根据PANSS减分率是否≥50%将患者分为有效组和无效组。

70名正常组的研究对象来源于本院职工及本院体检中心的健康人群，纳入标准: 身体健康并没有精神疾病或家族史; 年龄和性别与患者组相匹配。本研究得到医院伦理委员会的批准，所有参与者或监护人均签署知情同意书。

1.2 GDNF检测

患者组分别在治疗前及治疗2、4、6、8周和正常组抽取空腹静脉血到非抗凝管，离心15 min后分离血清，检测者(采用双盲的方法)根据说明书采用酶联免疫吸附试验检测血清GDNF水平(试剂盒购买Promega, Madison, WI, USA), 所有的样本均一次性检测完毕，组内和组间变异系数均小于5%, 蛋白质表达浓度为pg/mL。

1.3 统计学方法

所有的数据均采用SPSS 20.0进行统计，对分类变量采用卡方检验，对连续变量采用t检验或方差分析。采用重复测量方差分析观察GDNF不同时间点的变化。采用Pearson′s相关和回归分析GDNF和临床变量的相互及依存关系。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组一般资料的比较

患者组在治疗过程当中有34例患者脱落，原因如下: 9例违反协议, 8例不同意实验, 4例缺乏有效性, 9例失访, 4例副作用(分别为体质量增加1例，头晕1例，静坐不能1例，恶心感1例)，共有70例患者完成所有的程序，脱落率达到32.7%, 其中脱落组和非脱落组血清GDNF浓度无显著差异[(425.5±117.4) vs. (382.9±129.8) pg/mL;t=1.621,P=0.108]。患者组和正常组人口统计学资料均无显著差异(P>0.05), 见表1。2组在GDNF水平和年龄、性别、教育、BMI方面比较均无显著差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料的比较

2.2 2组血清GDNF水平比较

治疗前患者组血清GDNF水平为(382.9±129.8) pg/mL, 显著低于正常组的(583.4±270.3) pg/mL (t=5.596,P<0.001); 治疗8周后患者组和正常组血清GDNF水平无显著差异(t=0.973,P=0.332)。患者组GDNF水平变化如下: 基线为(382.9±129.8) pg/mL, 药物治疗2周为(412.1±114.5) pg/mL, 4周为(472.1±132.8) pg/mL, 6周为(529.8±218.2) pg/mL, 8周为(543.6±210.5) pg/mL。在整个实验阶段，单因素方差分析显示GDNF水平随着治疗的时间逐渐增加(F=12.494,P<0.001), 而CGIs(F=72.360,P<0.001)和PANSS总分逐渐减少(F=77.622,P<0.001)，见表2。

表2 治疗前后患者组的临床症状和血清GDNF浓度的比较

与治疗前比较, **P<0.01。

2.3 2组血清GDNF水平与临床资料和药物疗效的相关性

Pearson′s相关分析显示患者组治疗前或治疗后GDNF水平与临床参数均无相关性，但是治疗前后GDNF水平变化与病程呈显著负相关(r=-0.270,P=0.024)。进一步采用线性回归分析检测二者的依存关系，当控制性别、年龄、教育、BMI、发病年龄、家族史、首复发后，二者仍有显著相关性(F=5.349,P=0.024)。

在实验结束后有55例患者精神症状显著改善定义为有效组, 15例患者改善不显著定义为无效组，有效组在治疗前和8周后血清GDNF水平有显著差异[(378.8±126.9) vs. (561.7±214.7) pg/mL;t=5.923,P<0.001], 而无效组无显著变化[(397.8±143.6) vs. (477.3±186.0) pg/mL;t=1.446,P=0.170]。

3 讨 论

本研究发现药物治疗前精神分裂症患者的基线血清GDNF水平显著低于健康对照组。Tunca等[4]研究报道，长期服用抗精神病药物的住院或门诊精神分裂症患者血清GDNF水平显著低于正常组。Niitsu等[5]发现精神分裂症患者血清中的GDNF浓度与对照组相比无显著差异。造成这些研究结果不一致的原因可能包括: 不同的样本来源、病程、未服药的时间以及服用抗精神病药物的种类和剂量等因素。本研究所纳入的研究对象是未服用抗精神病药物的住院精神分裂症患者，而在Tunca和Niitsu的2个研究中，所招募的受试者为住院或门诊中正在进行抗精神病药物治疗的患者，因此不能排除药物治疗对患者外周血中GDNF表达水平的影响。

本研究还发现抗精神病药治疗可以使精神分裂症患者血清中的GDNF浓度增高，随着时间的推移, GDNF水平随着患者的精神症状的改善而逐渐增加。本研究发现患者血清GDNF水平的增加与抗精神病药物的治疗效果相关。经过8周抗精神病药物治疗后，对治疗有效患者的血清GDNF水平显着增高，而对抗精神病药物疗效不佳的患者，治疗前后血清GDNF水平无显著改变。GDNF是目前发现对多巴胺能神经元作用最强的因子之一, GDNF能改善黑质、纹状体中多巴胺的代谢，重组和修复神经毒素损伤的中枢多巴胺能神经元[6]。GDNF可能在抗精神病药物的疗效中起一定的作用，作者推测GDNF水平增高可能通过对多巴胺能神经元的影响，为精神分裂症患者的临床药物治疗提供有益的作用。

临床研究中关于非典型抗精神病药对精神分裂症患者血清GDNF水平的影响还不多见。在动物模型中已经发现抗精神病药物在神经保护和神经可塑性方面有重要作用[7-9], 作者推测非典型抗精神病药物通过诱导增加神经营养因子的表达水平，对中枢神经细胞有神经保护作用，所引起的神经生物学的效应对患者的临床症状的改善起到一定的作用。神经营养因子系统的异常与精神分裂症的发展是互为因果关系，还是仅代表精神分裂症这种疾病的病理现象，目前仍然未知。基础实验研究发现利培酮、喹硫平和氯氮平可以保护PC12细胞免受血清戒断所诱导的细胞凋亡[10-11]。抗精神病药物可以刺激C6胶质瘤细胞分泌GDNF[12-13], 并增强了GDNF的信号转导。精神分裂症患者的外周和脑脊液GDNF浓度是否存在关系尚不清楚。许多证据[14-15]表明精神分裂症患者的大脑和外周有氧化应激水平升高现象，在神经元培养研究中发现GDNF可以阻断外来药物对DNA的裂解, GDNF可降低氧化应激引起的细胞死亡。因此, GDNF也可以通过抗氧化机制对精神分裂症患者有神经保作用。

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Effectofatypicalantipsychoticsonglialcellline-derivedneurotrophicfactorlevelsinschizophreniapatients

PANXinming1,HUXuefeng1,WENLu1,HUXiuxiu1,ZHANGXiaobin2

(1.JiangningDistrictSecondPeople′sHospital,Nanjing,Jiangsu, 211103;2.WuTaiShanHospital,Yangzhou,Jiangsu, 225003)

ObjectiveTo study effect of atypical antipsychotics on glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) levels in schizophrenia patients.MethodsA total of 104 drug-free schizophrenic patients and 70 healthy controls were recruited. All patients were treated with atypical antipsychotic monotherapy. GDNF serumlevels and psychiatric symptoms were assessed at baseline and at 2, 4, 6 and 8 weeks of treatment.ResultsBaseline serum GDNF levels were significantly lower in schizophrenic patients than healthy controls (t=5.596,P<0.001). GDNF levels gradually increased accompanied by a reduction in psychiatric symptoms during antipsychotic therapy (P<0.01). The levels of GDNF in responders were significantly changed after treatment (P<0.01), however, no significant change was found in non-responders (P>0.05). Furthermore, a negative association between GDNF levels after pharmacotherapy and disease duration in schizophrenic subjects could be observed (r=-0.270,P=0.024).ConclusionThe present study suggests that GDNF may be involved in the mechanisms of schizophrenia pathogenesis and pharmacological efficacy.

schizophrenia; glial cell line-derived neurotrophic factor; antipsychotics

R 749.3

A

1672-2353(2017)21-012-03

10.7619/jcmp.201721003

2017-05-20

江苏省第五期“333工程”科研资助项目(BRA2016555)