甲氨蝶呤血药浓度监测对治疗急性淋巴细胞白血病有效性与安全性的影响*

马 丹，代忠建，龙如洋，何满菊，方 琴

(1.贵州医科大学附属白云医院药剂科，贵阳 550058； 2.贵州医科大学药学院，贵阳 550001；3.贵州医科大学神奇民族医药学院,贵阳 550005；4.贵州医科大学附属医院血液科，贵阳 550004)

甲氨蝶呤血药浓度监测对治疗急性淋巴细胞白血病有效性与安全性的影响*

马 丹1,4，代忠建2，龙如洋2，何满菊3，方 琴1△

(1.贵州医科大学附属白云医院药剂科，贵阳 550058； 2.贵州医科大学药学院，贵阳 550001；3.贵州医科大学神奇民族医药学院,贵阳 550005；4.贵州医科大学附属医院血液科，贵阳 550004)

血药浓度监测；甲氨蝶呤；急性淋巴细胞白血病；不良反应

急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病,异常增生的原始细胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能，同时也可侵及骨髓外的组织，如脑膜、淋巴结、性腺、肝等。目前甲氨蝶呤(MTX)是治疗ALL化疗方案中必不可缺的药物，维持较高的MTX血药浓度对于预防和治疗髓外白血病至关重要[1]。由于MTX用药剂量大、周期长、药物毒性作用大，因此不良反应较多，可严重影响治疗效果及患者生活质量。临床治疗中需采用亚叶酸钙(CF)解救治疗，并及时给予水化、碱化尿液处理，可在一定程度上减轻MTX的毒性[2-3]。但是，仍有不同程度的不良反应发生，其发生率与严重程度直接取决于MTX血药浓度的高低和持续治疗时间的长短[4]。因此，监测MTX血药浓度对临床使用MTX的用药安全具有重要意义。本研究通过观察血药浓度监测组与非血药浓度监测组的不良反应发生率，分析血药浓度监测对MTX治疗ALL的安全性影响。

表1 两组患者用药后不良反应的发生情况比较[n(%)]

-：表示无数据

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2014年1月至2016年9月贵州医科大学附属医院确诊ALL并使用MTX治疗的患者60例，分为血药浓度监测组(试验组)与非血药浓度监测组(对照组)。试验组采用血药浓度监测对ALL患者的MTX进行监测，并根据血药浓度情况随时对患者用药剂量进行调整；对照组患者采用常规剂量MTX与CF进行治疗，不进行血药浓度监测。其中，对照组男18例，女12例，年龄4～44岁，平均(18.27±9.09)岁。试验组，男13例，女17例，年龄4～57岁，平均(16.37±14.62)岁。两组患者年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2方法 (1)试验组为MTX用药36 h后开始应用CF进行解救，剂量为30 mg·m-2·d-1，每隔6 h 1次，静脉注射，并在停药后24 h开始监测患者的血药浓度，每隔24 h监测1次或多次血药浓度，根据监测结果调整解救剂量与次数，如果MTX血药浓度低于0.3 mol/L时就停止解救。(2)对照组为MTX用药36 h后开始应用CF进行解救，剂量为30 mg·m-2·d-1，每隔6 h 1次，静脉注射，不做血药浓度监测，解救次数根据口腔黏膜损伤情况解救6～8次。两组患者进行MTX 的治疗前均进行水化碱化液静脉滴注，使尿液的pH>7.0。在患者应用大剂量MTX 的当天和之后的3 d 继续进行水化碱化，剂量为3 000 mL·m-2·d-1。

1.3观察指标

1.3.1药物不良反应 用药后MTX的不良反应包括骨髓抑制、黏膜损害、胃肠道反应、发热、肝功能损害、肾功能损害。记录在化疗前与化疗结束后血常规中白细胞计数(WBC)降低、血小板计数降低、血红蛋白(HB)低于70 g/L的数值及贫血和血小板下降而致皮肤或内脏出血例数，统计血清肌酐、尿素氮、尿酸升高例数，天门冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸转氨酶(AST/ALT)异常的例数，联合应用用药物不良反应常见术语标准(NCI-CTC3.0)对药物的不良反应进行分析。

1.3.2药物治疗结果判定 化疗的结果根据缓解程度不同可分为3个等级。(1)完全缓解：经治疗后，临床、血常规、骨髓项均得到改善，临床无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现；血常规血红蛋白大于90 g/L，白细胞正常或降低，分类无幼稚细胞；骨髓项原始细胞加早幼细胞小于5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常。(2)部分缓解：临床、血常规及骨髓项3项中有1项或2项未达到完全缓解标准，骨髓项中原始细胞加早幼细胞小于20%时，可判断为部分缓解。(3)未缓解：经过一段时间规范治疗后，临床、血常规及骨髓项3项均未达到完全缓解标准，骨髓项中原始细胞加早幼细胞大于20%，其中包括无效者。患者药物治疗的效果为：总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%，完全缓解率=完全缓解/总例数×100%。

1.4统计学处理 采用SPSS20.0统计软件进行分析。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组患者药物不良反应的发生情况比较 两组患者用药后不良反应的发生情况见表1。对照组30例患者中发生不良反应的为28例，不良反应发生率为93.33%；试验组30例患者中发生不良反应的为20例，不良反应发生率为66.67%，对照组的不良反应发生率明显高于试验组，组间差异有统计学意义(P<0.01)。

2.2两组患者药物治疗效果比较 试验组完全缓解率和总有效率分别为50.0%和90.0%，显著高于对照组的26.7%和80.0%，完全缓解率组间差异有统计学意义(P<0.01)，总有效率组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者用药后治疗结果比较

3 讨 论

近年来ALL联合化疗的广泛应用，ALL患者的无病存活率明显提高，这与有效合理地使用大剂量MTX来对髓外白血病防治有重要作用，髓外白血病防治在对患者的长期缓解中有着重要影响[5]。患者要达到长期缓解的目的必须降低髓外白血病的复发，但常规剂量的MTX很难穿过血睾丸屏障和血脑屏障到达中枢神经系统和睾丸，而增加MTX的剂量可以有效突破血睾丸屏障和血脑屏障，减少髓外白血病的发生[6]。据报道，大剂量MTX的不良反应十分严重，主要不良反应有骨髓抑制、黏膜损害、胃肠道反应、发热、肝功能损害、肾功能损害等[7-9]，并且MTX的不良反应程度会随着剂量的增大而增加[10],如何减轻不良反应，减少患儿痛苦，提高患者治疗的依从性是本文探究的目的。本研究对象是采取个体化用药原则，对照组常规治疗，试验组通过监测用药后MTX 的浓度调整CF的剂量及应用次数和相应的水化碱化尿液处理，这与王军等[1]和高珊[11]报道相似。

本研究结果显示，两组均有不良反应情况发生，试验组的不良反应总发生率为66.67%，对照组的总发生率为93.33%，两组的不良反应发生率都相对较高，产生这一结果的原因可能是：ALL患者治疗主要是采用联合药物化疗，在应用的药物中其他药物也会产生与MTX相似的不良反应,从而使患者的不良反应发生率增加；少数ALL患者在治疗过程中会使用治疗外的药物，这些药物也能产生与MTX相似的不良反应，间接导致不良反应发生率增加；但患者的不良反应主要还是由MTX引起。两组不良反应发生率比较，对照组明显高于试验组，差异有统计学意义(P<0.01)，从两组患者不同类别的不良反应的发生情况分析，试验组的黏膜损害、胃肠道反应、发热、肝功能损害、肾功能损害、骨髓抑制等不良反应发生率明显低于对照组，组间分析比较，肝功能损害、骨髓抑制两组比较差异有统计学意义(P<0.01),肾功能损害两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。肾功能损害有待大样本资料的观察研究。从治疗结果来看，试验组的完全缓解率大约是对照组的2倍，在进行了血药浓度监测后明显提高了患者的完全缓解率，总有效率也稍高于对照组，组间分析比较，完全缓解率组间差异有统计学意义(P<0.01)，总有效率组间差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述，通过血药浓度监测，降低了不良反应的发生率，提高了完全缓解率，说明血药浓度监测的必要性。因此在应用大剂量MTX进行治疗的过程中应该进行血药浓度监测并及时调整解救方案，来提高患者的治疗效果和生活质量。

[1]王军，宋森花，郑云艳，等．大剂量甲氨蝶呤在治疗急性淋巴细胞白血病中血药浓度监测的意义[J]．华南国防医学杂志，2014，28(3)：215-217．

[2]叶辉，顾龙君，陈静．大剂量甲氨蝶呤静滴后四氢叶酸钙解救方案的探讨[J]．中华血液学杂志，2000，21(2)：92．

[3]钱鑫，李龙宽，王清忱．大剂量甲氨蝶呤-亚叶酸钙解救方案治疗儿童急性淋巴细胞白血病研究[J]．中国医院药学杂志，2016，36(18)：1613-1618．

[4]杨林海，王宁玲，张善堂，等．大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病的血药浓度监测[J]．临床输血与检验，2008，10(1)：53-93．

[5]罗超．大剂量甲氨蝶呤的血药浓度监测对治疗急性淋巴细胞白血病的临床指导[J]．医学综述，2012，18(22)：3836-3838．

[6]张擎，周春林，付明伟，等．成人T 细胞急性淋巴细胞白血病的临床研究[J]．中国实验血液学杂志，2012，20(2)：478-482．

[7]周亮，卫晋菲，王心慧，等．甲氨蝶呤国外不良反应及处置研究进展[J]．实用药物与临床，2013，16(11)：1074-1076．

[8]石祥奎，颜根喜，龚培尧．甲氨蝶呤治疗侵蚀性葡萄胎时血药浓度监测的临床意义[J]．中国医院药学杂志，2013，33(2)：79-80．

[9]赵丹秋．采用甲氨蝶呤治疗侵蚀性葡萄胎时血药浓度监测的临床意义探析[J]．医学理论与实践，2016，29(2)：2080-2081．

[10]王弘，迟昨非，李爽，等．大剂量甲氨蝶呤治疗180 例儿童急性淋巴细胞白血病的疗效,副作用和血药浓度监测意义[J]．中国实验血液学杂志，2011，19(4)：949-952．

[11]高珊．大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病临床耐受性研究[J]．安徽医药，2009，3(12)：1551-1553．

目的观察甲氨蝶呤(MTX)血药浓度监测对治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)不良反应发生率的影响。方法将2014年1月至2016年9月贵州医科大学附属医院收治的ALL患者60例，分为血药浓度监测组(试验组，30例)和非血药浓度检测组(对照组，30例)。试验组患者应用大剂量MTX后，通过血药浓度监测随时对其剂量及解救药亚叶酸钙(CF)剂量进行调整；对照组患者应用大剂量MTX后，应用固定剂量的MTX和亚叶酸钙治疗。比较两组患者不良反应的发生率和疗效。结果对照组的黏膜损害、胃肠道反应、发热、肾功能损害、肝功能损害等不良反应的发生率均高于试验组,试验组的完全缓解率和总有效率高于对照组，且两组骨髓抑制、肝功能损害发生率、完全缓解率差异有统计学意义(P<0.05)。结论应用大剂量MTX治疗ALL时应该开展血药浓度监测，并实行个体化的给药方案。

R917

B

1671-8348(2017)31-4394-03

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.31.025

贵州省社会攻关项目(黔科合SY字[2015]3036)。

马丹(1986-)，主管技师，博士，主要从事临床血液学检验工作。△

，E-mail:fq_fangqin@sina.com。

2017-05-11

2017-07-06)